Adagrasib （MRTX849） 是一種有效，口服可用，突變選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑，具有潛在抗腫瘤活性的。Adagrasib 在半胱氨酸 12 殘基處與 KRAS G12C 共價結(jié)合，將蛋白鎖定在非活性的 GDP 結(jié)合構(gòu)象中，并抑制 KRAS 依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

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生物活性

體外研究

Adagrasib,MRTX849（0.1 -10000海里；3天/ 2 d條件，12天/ 3 d條件）對絕大多數(shù)喀斯特G12C突變體細(xì)胞系的生長有明顯的抑制作用，其IC50在2 d條件下為10 —— 973 nM, 3 d條件為0.2 —— 1042 nM

MRTX849（0.24 -1000海里；24小時）抑制喀斯特依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶點，包括ERK1/2磷酸化（Thr202 / Tyr204 ERK1;， S6磷酸化

MCE尚未獨立證實這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

細(xì)胞生存能力分析

細(xì)胞系：mia PaCa-2、H1373、H358、H2122、SW1573、H2030、KYSE-410細(xì)胞（G12C）；H1299 （WT）；A549 （G12S）， HCT116 （G13D）細(xì)胞

濃度：0.1、1、10、100、1000、10000 nM

時間：24小時

結(jié)果：絕大多數(shù)KRAS g12c突變細(xì)胞系具有抑制細(xì)胞生長的作用，IC50值2D為10 —— 973 nM, 3D為0.2 —— 1042 nM。

體內(nèi)研究

MRTX849（1 - 100毫克/公斤；口腔灌胃；每日一次至第16天）在耐受良好的劑量范圍內(nèi)顯示劑量依賴性抗腫瘤療效，MRTX849的最大有效劑量在30 - 100毫克/公斤/天之間。

MCE尚未獨立證實這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

動物模型：mia PaCa-2模型（6-8周齡，雌性，無胸腺裸鼠foxn1小鼠）

用量：1、3、10、30、100 mg/kg

使用方法和：口服填喂法；每日一次，連續(xù) 16 天

結(jié)果：在治療后最早的腫瘤測量中觀察到腫瘤快速消退，30和100 mg/kg組的動物在研究第15天顯示完全緩解。在研究第16天停止給藥，100 mg/kg隊列中的4只小鼠和30 mg/kg隊列中的7只小鼠中的2只在研究第70天保持無腫瘤。