使用人工智能 (AI) 模型Alphafold 3預(yù)測結(jié)構(gòu)的方法
Alphafold3 架構(gòu)
Alphafold3 是通過對 AlphaFold 2 架構(gòu)和訓(xùn)練過程的重大演進(jìn)實現(xiàn)的，既適應(yīng)更一般的化學(xué)結(jié)構(gòu)，又提高了學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的效率。該系統(tǒng)通過用更簡單的 Pairformer 模塊替換 AlphaFold 2 的 Evoformer 來減少多序列比對（MSA）處理的數(shù)量。此外，它通過使用擴(kuò)散模塊直接預(yù)測原子坐標(biāo)，取代了 AlphaFold 2 中作用于氨基酸特定框架和側(cè)鏈扭轉(zhuǎn)角的結(jié)構(gòu)模塊。擴(kuò)散過程的多尺度性質(zhì)（低噪聲水平促使網(wǎng)絡(luò)改善局部結(jié)構(gòu)）還使我們能夠消除立體化學(xué)損失，并且在網(wǎng)絡(luò)中大部分特殊處理鍵合模式，輕松適應(yīng)任意化學(xué)組分。
圖 2. Alphafold3 可以準(zhǔn)確預(yù)測復(fù)合物的結(jié)構(gòu)以及 Alphafold3 架構(gòu)[1]
AlphaFold3 可以將蛋白質(zhì)與其相應(yīng)的配體作為輸入一起折疊，并理解它們的作用機制。讓我們一起通過如下三個示例，來看看 AlphaFold3 在哪些研發(fā)領(lǐng)域有新的突破。
首先，AlphaFold3 在預(yù)測蛋白-蛋白相互作用方面有很大改進(jìn)。如圖 2 展現(xiàn)了AlphaFold3 可以準(zhǔn)確地預(yù)測 AziU3/U2 蛋白如何與底物結(jié)合，AziU3/U2 結(jié)構(gòu)結(jié)合后會產(chǎn)生一個新的蛋白折疊�；谠摪咐�，AlphaFold3 預(yù)計可以幫助我們理解更多蛋白-蛋白相互作用機制，將為開發(fā)小分子 PPI 抑制劑打開了新的局面。
圖 2. AlphaFold3 準(zhǔn)確預(yù)測 AziU3/U2 蛋白與底物結(jié)合[2]
灰白色為實驗測定復(fù)合物結(jié)構(gòu)，淡藍(lán)及淡粉色為預(yù)測結(jié)構(gòu)
AlphaFold3 預(yù)測別構(gòu)口袋的能力也同樣值得期待。圖 3 展現(xiàn)了 AlphaFold3 可以準(zhǔn)確預(yù)測 PI5P4K 激酶的別構(gòu)口袋以及和小分子的相互作用模式。別構(gòu)類藥物具有許多的優(yōu)勢，比如更好的特異性，較少的副作用以及克服耐藥性等，相信 AlphaFold3 將為開發(fā)別構(gòu)藥物提供更多的見解。
灰白色為實驗測定復(fù)合物結(jié)構(gòu)，淡藍(lán)及淡粉色為預(yù)測結(jié)構(gòu)
AlphaFold3 在膜蛋白領(lǐng)域的預(yù)測能力同樣超群。如圖 4，AlphaFold3 可以準(zhǔn)確的預(yù)測 PORCN (膜蛋白)、LGK974 和 WNT3A 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。一直以來，膜蛋白的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變在跨膜信號傳遞中發(fā)揮核心作用，但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以預(yù)測，AlphaFold3 為膜蛋白的合理藥物設(shè)計提供了可能。
圖 4. AlphaFold3 準(zhǔn)確預(yù)測 PORCN-LGK974-WNT3A 復(fù)合物-結(jié)構(gòu)[2]灰白色為實驗測定復(fù)合物結(jié)構(gòu)，淡藍(lán)及淡粉色為預(yù)測結(jié)構(gòu)
如何使用 Alphafold3 預(yù)測結(jié)構(gòu)
Alphafold3 這么值得期待，小伙伴們是不是都躍躍欲試呢？好消息，Deepmind 搭建了在線免費服務(wù)平臺 Alphafold server，我們可以在該 Server 上便捷地使用 Alphafold3 的功能。首先，進(jìn)入網(wǎng)址 https://alphafoldserver.com/（可以使用谷歌賬戶登錄哦）。登錄后會重定向到網(wǎng)站 AlphaFold Server (google.com) (https://golgi.sandbox.google.com/)，如圖5點擊左上角的server。該界面可以對蛋白質(zhì)、DNA、RNA、選定的配體、離子進(jìn)行建模，不過可選中的配體數(shù)量有限，期待未來可以開放自定義配體的功能，更多的助力新藥研發(fā)。
圖 5. AlphaFold Server 操作界面
該界面操作簡單，第一步先從 PDB 或者 UniProt 數(shù)據(jù)庫找到相應(yīng)的序列，然后逐一添加到相應(yīng)的輸入框，提交任務(wù)即可。小 M 測試了 PRMT5/MPE50 和 MTA 的復(fù)合物體系，如下動圖展示，兩個蛋白的相互作用界面以及 MTA 小分子的結(jié)合位點基本與解析的共晶結(jié)構(gòu)（PBD ID:7S1Q）一致，預(yù)測結(jié)構(gòu)和實驗結(jié)構(gòu)疊合后的 RMSD為 0.9，Alphafold3 實測好用。
相信 AlphaFold3 的出現(xiàn)，將為基于結(jié)構(gòu)的藥物篩選帶來更大的機遇。MCE 擁有豐富的化合物庫數(shù)據(jù)資源、高性能的計算機服務(wù)器，可提供專業(yè)的分子對接、虛擬篩選，分子動力學(xué)模擬服務(wù)，將竭誠為廣大科研客戶提供優(yōu)質(zhì)的早期藥物研發(fā)服務(wù)！
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MCE 共價化合物庫收錄了 1600+ 種小分子抑制劑，包括已知共價抑制劑及具有共價反應(yīng)基團(tuán)的活性小分子化合物，如包含丙烯酰胺、活化末端乙炔、磺酰氟化物/酯、氯乙酰胺、烷基鹵化物、環(huán)氧化物、氮雜環(huán)胺、二硫化物等，是篩選共價化合物，研究共價作用機制的有利工具。 |
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MCE 共價化合物庫 Plus 收錄了 2900+ 種小分子抑制劑，包括已知共價抑制劑及具有共價反應(yīng)基團(tuán)的活性小分子化合物，是篩選共價化合物，研究共價作用機制的有利工具。 MCE 共價化合物庫 Plus 是對 MCE 共價化合物 (HY-L036) 的補充，增加了一些具有共價彈頭的片段分子，具有更強的篩選能力。 |
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收錄了4200+ 種包含不同靶向半氨酸共價彈頭的小分子化合物。MCE半胱氨酸靶向共價化合物庫主要使用以下共價彈頭設(shè)計而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。 |
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收錄了 3000+ 種包含不同靶向半氨酸共價彈頭的片段化合物。MCE 半胱氨酸靶向共價片段庫主要使用以下共價彈頭設(shè)計而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。所有片段均符合 RO3 原則，可以用于基于片段的共價藥物設(shè)計。 |
[1]. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
[2]. https://www.isomorphiclabs.com/articles/rational-drug-design-with-alphafold-3
[3]. https://golgi.sandbox.google.com/
