Paxalisib (GDC-0084) 是一種能透過(guò)血腦屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制劑，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分別為 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。

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磷脂酰肌醇3-激酶

PI3K（磷酸肌醇3-激酶）通過(guò)磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI（4,5）P2），形成第二信使分子磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（PI（3,4,5）P3），該分子能夠招募并激活富含pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)下游信號(hào)傳導(dǎo)事件，對(duì)增殖、存活和遷移至關(guān)重要。I類PI3K酶包括四種不同的催化亞型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。

有三個(gè)主要類別的PI3K酶，其中IA類廣泛與癌癥相關(guān)。IA類PI3K是異二聚體脂質(zhì)激酶，由一個(gè)催化亞單位（p110α、p110β或p110δ；由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因編碼）和一個(gè)調(diào)節(jié)亞單位（p85）組成。

PI3K通路在許多生物過(guò)程中起重要作用，包括細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、肌動(dòng)蛋白重排和遷移以及細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸。

生物活性

體外研究

Paxalisib (GDC-0084; Compound 16) 是一種能夠抑制I類 PI3K 各個(gè)亞型的藥物，同時(shí)對(duì) mTOR 的抑制作用更強(qiáng)。在五種不同的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，Paxalisib 的抗增殖 EC50 值范圍為 0.3 至 1.1 μM。

體內(nèi)研究

經(jīng)口給予 25 mg/kg Paxalisib (GDC-0084; Compound 16) 后，在正常小鼠腦組織中，1 小時(shí)和 6 小時(shí)后 pAKT 顯著受到抑制。該研究表明 Paxalisib 在完整的血腦屏障下仍能有效抑制其靶標(biāo)。除了在正常腦組織中的藥效學(xué)作用外，Paxalisib 還在小鼠移植的皮下 U87 腫瘤模型中進(jìn)行了研究。在該研究中，Paxalisib 實(shí)現(xiàn)了顯著且劑量依賴的腫瘤生長(zhǎng)抑制。腫瘤生長(zhǎng)抑制首次觀察到在 2.2 mg/kg 的劑量水平上。更高劑量導(dǎo)致更大的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果，其中在 17.9 mg/kg 劑量水平上出現(xiàn)了腫瘤縮小。在整個(gè)研究期間，每個(gè)劑量均耐受良好。

實(shí)驗(yàn)參考方法

動(dòng)物給藥

小鼠

PTEN缺失的U-87 MG/M人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌細(xì)胞在RPMI 1640培養(yǎng)基中加入1%的L-谷氨酰胺和10%的胎牛血清進(jìn)行培養(yǎng)。處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)階段的細(xì)胞被收集并懸浮在HBSS：Matrigel（1:1，體積比）中，用于注射到20周齡的雌性NCr裸鼠的右側(cè)胸腔。以0.1 mL的體積皮下注射5百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。腫瘤體積在200-500 mm3范圍內(nèi)的小鼠被分成等大小的腫瘤組（每組n=6-7只），接受遞增劑量的Paxalisib。Paxalisib以0.5%甲基纖維素和0.2% Tween-80制成，每周一次，體積為0.2 mL，以達(dá)到目標(biāo)劑量。所有配方都儲(chǔ)存在冰箱中，并在口服給藥前將其帶到室溫并經(jīng)由渦旋混勻。連續(xù)給藥23天，每天一次。計(jì)算腫瘤體積。體重變化以起始體重為基準(zhǔn)，報(bào)告為百分比變化。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。