Lorlatinib中文名勞拉替尼
Lorlatinib(PF-06463922)是一種具有口服活性，選擇性，腦滲透性和ATP競(jìng)爭(zhēng)性的ROS1/ALK抑制劑，具有抗癌活性。Lorlatinib對(duì)于ROS1，野生型ALK和ALKL1196M的Ki分別為0.025 nM，<0.07 nM和0.7 nM。Lorlatinib靶向EML-ALK，并抑制ALK磷酸化，IC50分別為15-43 nM(ALKL1196)，14-80 nM(ALKG1269A)，38-50 nM(ALK1151Tins)，77-113 nM(ALKG1202R)。
MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
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生物活性
體外研究
Lorlatinib(PF-06463922)對(duì)ALK和大量ALK臨床突變具有顯著的細(xì)胞活性，IC50范圍為0.2 nM-77 nM。在攜帶SLC34A2-ROS1融合基因的HCC78人NSCLC細(xì)胞和表達(dá)人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1細(xì)胞中，Lorlatinib顯著抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Lorlatinib還顯示出強(qiáng)大的生長(zhǎng)抑制活性，并在攜帶非突變ALK或突變ALK融合的NSCLC細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
體內(nèi)研究
在大鼠中，Lorlatinib(PF-06463922)表現(xiàn)出低血漿清除率、中等分布容積、合理的半衰期、低p-糖蛋白1介導(dǎo)的外排傾向和100%的生物利用度。在體內(nèi)，Lorlatinib通過抑制ROS1磷酸化和下游信號(hào)分子，以及抑制腫瘤中的細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1，在表達(dá)人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3異種移植模型中顯示細(xì)胞減滅性抗腫瘤功效。Lorlatinib還在攜帶表達(dá)EML4-ALK、EML4-ALKL1196M、EML4-ALKG1269A、EML4-ALKG1202R或NPM-ALK的腫瘤異種移植物的小鼠中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
實(shí)驗(yàn)參考方法
細(xì)胞檢測(cè)
在包含10%FBS的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，將細(xì)胞播種在96孔板中，并在37°C下培養(yǎng)過夜。第二天，將Lorlatinib或適當(dāng)?shù)膶?duì)照物連續(xù)稀釋加入到指定的孔中，并在37°C下孵育72小時(shí)。執(zhí)行CellTiter-Glo試驗(yàn)以確定相對(duì)細(xì)胞數(shù)目。通過使用四參數(shù)分析法擬合濃度-反應(yīng)曲線來計(jì)算IC50值。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
通過對(duì)LSL-FIG-ROS1；Cdkn2a−/−；LSL-Luc小鼠進(jìn)行顱內(nèi)立體定向注射Adeno-Cre，開始de novoGBM腫瘤生成，如之前描述。使用以下描述的BLI監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展。一旦腫瘤達(dá)到給定大�。�107 p-1·s-1·cm-2·sr-1），隨機(jī)將動(dòng)物納入載體對(duì)照或3、7、14天的Lorlatinib指定劑量治療。藥物通過皮下植入的Alzet滲透泵給藥。治療后，殺死小鼠，顯微切割GBM腫瘤，并將組織在液氮中快速凍結(jié)。剩余的大腦用于組織學(xué)處理。
MCE并未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。
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生物活性
體外研究
Lorlatinib(PF-06463922)對(duì)ALK和大量ALK臨床突變具有顯著的細(xì)胞活性，IC50范圍為0.2 nM-77 nM。在攜帶SLC34A2-ROS1融合基因的HCC78人NSCLC細(xì)胞和表達(dá)人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1細(xì)胞中，Lorlatinib顯著抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Lorlatinib還顯示出強(qiáng)大的生長(zhǎng)抑制活性，并在攜帶非突變ALK或突變ALK融合的NSCLC細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
體內(nèi)研究
在大鼠中，Lorlatinib(PF-06463922)表現(xiàn)出低血漿清除率、中等分布容積、合理的半衰期、低p-糖蛋白1介導(dǎo)的外排傾向和100%的生物利用度。在體內(nèi)，Lorlatinib通過抑制ROS1磷酸化和下游信號(hào)分子，以及抑制腫瘤中的細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1，在表達(dá)人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3異種移植模型中顯示細(xì)胞減滅性抗腫瘤功效。Lorlatinib還在攜帶表達(dá)EML4-ALK、EML4-ALKL1196M、EML4-ALKG1269A、EML4-ALKG1202R或NPM-ALK的腫瘤異種移植物的小鼠中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
實(shí)驗(yàn)參考方法
細(xì)胞檢測(cè)
在包含10%FBS的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，將細(xì)胞播種在96孔板中，并在37°C下培養(yǎng)過夜。第二天，將Lorlatinib或適當(dāng)?shù)膶?duì)照物連續(xù)稀釋加入到指定的孔中，并在37°C下孵育72小時(shí)。執(zhí)行CellTiter-Glo試驗(yàn)以確定相對(duì)細(xì)胞數(shù)目。通過使用四參數(shù)分析法擬合濃度-反應(yīng)曲線來計(jì)算IC50值。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
通過對(duì)LSL-FIG-ROS1；Cdkn2a−/−；LSL-Luc小鼠進(jìn)行顱內(nèi)立體定向注射Adeno-Cre，開始de novoGBM腫瘤生成，如之前描述。使用以下描述的BLI監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展。一旦腫瘤達(dá)到給定大�。�107 p-1·s-1·cm-2·sr-1），隨機(jī)將動(dòng)物納入載體對(duì)照或3、7、14天的Lorlatinib指定劑量治療。藥物通過皮下植入的Alzet滲透泵給藥。治療后，殺死小鼠，顯微切割GBM腫瘤，并將組織在液氮中快速凍結(jié)。剩余的大腦用于組織學(xué)處理。
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