增/助/潛溶劑的區(qū)別和給藥比例及具體案例解析
增/助/潛溶劑
目前有近 70% 以上的藥物因其溶解度低在實體篩選中應(yīng)用受限，溶解度低還會導(dǎo)致藥物吸收不穩(wěn)定、生物利用度低、損傷實驗細胞或動物[1-2]。為提高難溶性藥物的溶解度，科研工作者們采取了各種措施，如超聲、加熱、調(diào)節(jié)溶液 pH、改變藥物粒徑、將藥物制成鹽形式、使用表面活性劑、使用助溶劑等[3-5]。
其中，使用增溶劑、助溶劑與潛溶劑已成為增加難溶性藥物溶解度不可或缺的法寶。但大家經(jīng)常會疑惑，增溶、助溶、潛溶，這三者的名字跟 “三胞胎” 一樣，到底有啥區(qū)別呢？莫急，小 M 來帶您一探究竟！
增溶是指在難溶性藥物溶液中加入表面活性劑使其溶解度增加的方法。其中，加入的表面活性劑被稱為增溶劑。其原理是表面活性劑在水中形成膠束，使難溶性藥物被包藏或吸附，從而增大溶解量。常用的增溶劑主要包括聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類等[6]。
助溶是指在難溶性藥物溶液中加入第三種物質(zhì)使其溶解度增加的方法。其中，加入的第三種物質(zhì)被稱為助溶劑，一般是低分子化合物。其原理主要是藥物與小分子物質(zhì)形成水溶性的絡(luò)合物、締合物或復(fù)鹽等。常用的助溶劑主要包括部分有機酸及其鈉鹽、酰胺類或胺類化合物等[6]。
潛溶是指當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單一溶劑中顯著增大。該混合溶劑被稱為潛溶劑。其原理是使用混合溶媒，根據(jù)不同溶劑對藥物分子的不同結(jié)構(gòu)具有特殊親和力的原理，能使藥物在某一比例時達到最大溶解度。常用的潛溶劑主要包括乙醇、丙二醇、甘油等[7]。表 1. 動物實驗溶劑給藥比例[8]
簡單點來說，增溶劑是一些具有增溶作用的表面活性劑；助溶劑是在難溶性藥物和溶劑中加入的第三種物質(zhì)，一般是低分子化合物；潛溶劑則是兩種溶劑組成的混合溶劑。
怎么樣，是不是搞清楚了?
如何選擇和使用合適的增/助/潛溶劑？
• 選擇可顯著增加藥物溶解度，且不影響藥物效果的相關(guān)溶劑
• 選擇毒性小，不會對實驗體造成損傷的相關(guān)溶劑
• 選擇在滅菌或長期保存時也可保持穩(wěn)定的相關(guān)溶劑（助溶劑作為單一溶劑時，可長期儲存，但配置在最終溶液體系時，建議現(xiàn)配現(xiàn)用）
• 盡可能選擇在較低濃度下就能使難溶性藥物溶解的溶解度
• 使用時可篩選出最適濃度
• 使用時確保藥物可完全溶解或溶解為均勻懸濁液
• 使用正確的添加順序
正確的添加順序：例如官網(wǎng) 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween 80 + 45% saline， 這里百分比指各個溶劑在最后溶解體系的比例。假設(shè)最后給藥體系 200 μL , 先配置 10X 的 DMSO 儲存液，取 20 μL 的 DMSO, 再依次加入 80 μL 的 PEG300， 10 μL Tween 80, 最后加 90 μL saline。
案例解析
MCE 增溶劑/助溶劑/潛溶劑系列產(chǎn)品多樣，種類齊全，據(jù)小 M 的不完全統(tǒng)計，咱們的增溶劑/助溶劑/潛溶劑產(chǎn)品已助力發(fā)文 260+，累計影響因子達 2,600+。在此之中，還有包括 Nature，Cell，Cell Res，Cancer Cell 等其他高分期刊的多項研究。
話不多說，咱直接上案例！
客戶驗證 1
| 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| HY-Y0873 | PEG300 |
| HY-Y1891 | Tween 80 |
Kazuhiro Koikawa 等人通過測試脯氨酸異構(gòu)酶 Pin1 抑制劑 (Pin1i-2,Sulfopin)與 αPD1、紫杉醇 (PTX) 和 anti-CTLA4 (αCTLA4) 單獨和聯(lián)合作用的效果，發(fā)現(xiàn) Pin1i-2 單獨用藥可抑制腫瘤生長，αPD1 + Pin1i-2 聯(lián)合用藥可顯著增強抑制效果，αCTLA4+ Pin1i-2 有輕微增強抑制效果，而 Pin1i-2 并不會增強 PTX 的抗腫瘤活性[9]。
圖 1. 單獨或聯(lián)合用藥對腫瘤細胞的影響
In vivo： PTX (10mg/kg i.p., weekly) or vehicle (PTX diluted solution; 10% DMSO, 40% PEG300, 5% Tween 80, 45% Saline).
客戶驗證 2
| 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| HY-Y1890 | Cremophor EL |
外傷性結(jié)腸損傷 (TCI) 是常見病，延長創(chuàng)傷后生存時間是改善患者預(yù)后的有效途徑。Bo Cao 等人發(fā)現(xiàn)補充特定的缺乏代謝物可能恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)并延長 TCI 大鼠的生存時間，并通過篩選確定研究了四種代謝物：Asn，Lactose，IAA 和 IPA，分別給 TCI 大鼠口服四種代謝物，發(fā)現(xiàn) Asn 和 IPA 可有效延長 TCI 大鼠的生存時間，而 lactose 和 IAA 則會降低大鼠的生存率[10]。
圖 2. 四種代謝物處理 TCI 大鼠的實驗流程示意圖
In vivo：The vehicle was 15% Cremophor EL (MedChemExpress, NJ, USA) and 85% sterile water. 來自 MCE 客戶發(fā)表文獻：Mil Med Res. 2022 Jul 6;9(1):37.
客戶驗證 3
| 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| HY-Y1888 | Corn oil |
為驗證TLR4 信號通路在冠狀病毒誘導(dǎo)的致命感染中可能發(fā)揮的作用。Qirui Guo 等人用 TLR4 信號通路抑制劑 Resatorvid 處理感染了 SARS-CoV-2 和 MHV 的小鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng) Resatorvid 處理后，冠狀病毒感染小鼠中異常中性粒細胞的比例顯著降低[11]。
圖 3. 小鼠肺、血液、骨髓中中性粒細胞的流式分析
In vivo： The control group mice were given intraperitoneally 200 μL of corn oil solution which contained 20 μL of DMSO.
來自 MCE 客戶發(fā)表文獻：Cell Host Microbe. 2021 Feb 10;29(2):222-235.e4
小結(jié)
本期小 M 為大家解惑了藥物篩選中讓大家頭痛不已的 “給藥不溶” 問題�？赏ㄟ^使用增溶劑、助溶劑與潛溶劑來增加難溶性藥物溶解度，介紹了相關(guān)定義及如何選擇使用，并通過案例解析帶大家對其使用有了更進一步的了解，可關(guān)注收藏，不要辜負(fù)小 M 的一番苦心喔~
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| SBE-β-CD SBE-β-CD 是磺基丁基醚 β-cyclodextrin 衍生物，其用作賦形劑或助溶劑以增加難溶性藥物的溶解度。 |
| Phosal 50 PG Phosal 50 PG 是一種助溶劑 (標(biāo)準(zhǔn)化的磷脂酰膽堿濃縮物)，可作為親脂性化合物載體，改善活性成分的吸收、有效性和治療指數(shù)。 |
| PEG300 PEG300 (Polyethylene glycol 300)，分子量為 300 的中性聚合物，由乙二醇重復(fù)單元形成的水溶性、低免疫原性和生物相容性聚合物。 |
| Corn oil Corn oil 是從玉米胚芽中提取出來的一種油，可作為藥物分子的載體。 |
| Tween 80 Tween 80 (Polysorbate 80) 是一種表面活性劑，已被廣泛用作藥理學(xué)實驗的溶劑。Tween 80 可以減少細菌附著并抑制生物膜的形成。 |
| Polyethylene glycol 12-hydroxystearate Polyethylene glycol 12-hydroxystearate, 一種 Macrogol 15 羥基硬脂酸酯，是一種通透性增強劑。 |
| Dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxide (DMSO) 是一種非質(zhì)子溶劑，可溶解極性和非極性化合物。Dimethyl sulfoxide 具有防凍和抑菌的特性。 |
| Methyl-β-cyclodextrin Methyl-β-cyclodextrin (Methyl-beta-cyclodextrin) 是一種環(huán)庚糖，對非極性物質(zhì)有增溶作用，廣泛應(yīng)用于疏水性藥物的釋放，也可用作降膽固醇劑。其可顯著降低網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用或阻斷細胞遷移體形成。 |
| Cremophor EL Cremophor EL 是一種聚氧乙烯蓖麻油衍生物，是一種非離子表面活性劑。Cremophor EL 被廣泛用于改善藥物的溶解和輸送。 |
| PEG400 PEG400 是一種強親水性聚乙二醇，可作為物質(zhì)的優(yōu)良溶劑。PEG400 廣泛用于各種藥物制劑中。 |
| Sodium carboxymethyl cellulose Sodium carboxymethyl cellulose (Viscosity: 800-1200 mPa.s) 是羧甲基纖維素的鈉鹽，常用作黏稠劑，糊料和阻隔劑。 |
| Methyl cellulose Methyl cellulose 是一種非離子纖維素醚，具有獨特的熱膠凝性質(zhì)，沒有毒性。 |
參考文獻
[1] SNCHES B M A, FERREIRA E I. Is prodrug design an approach to increase water solubility? [J]. Int J Pharm, 2019, 568: 118498.[2] GOKE K, LORENZ T, REPANAS A, et al. Novel strategies for the formulation and processing of poorly water-soluble drugs [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2018, 126: 40-56.
[3] MADGULKAR A, BANDIVADEKAR M, SHID T, e al. Sugars as solid dispersion carrier to improve solubility and dissolution of the BCS class Il drug: clotrimazole [J].Drug Dev Ind Pharm, 2016, 42 (1): 28-38.
[4] POOVI G, DAMODHARAN N. Lipid nanoparticles: a challenging approach for oral delivery of BCS Class- Ⅱ drugs [J]. Futur J Pharm Sci, 2018, 4(2): 191-205.
[5] CHOUDHARY A N, NAYAL, S. A review: hydrotropy a solubility enhancing technique [J]. Pharma Innov, 2019.8(4): 1149-1153.
[6] He M, et al. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.
[7] 林瑞來.難溶性藥物溶解度的提高方法[J].中國醫(yī)藥指南南,2010,8(03):32-33.
[8] Li P, et al. Developing early formulations: practice and perspective. Int J Pharm. 2007;341(1-2):1-19.
[9] Koikawa K, Kibe S, Suizu F, et al. Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy. Cell. 2021 Sep 2;184(18):4753-4771.e27.
[10] Cao B, Zhao RY, Li HH, Xu XM, Cui H, Deng H, Chen L, Wei B. Oral administration of asparagine and 3-indolepropionic acid prolongs survival time of rats with traumatic colon injury. Mil Med Res. 2022 Jul 6;9(1):37.
[11] Guo Q, Zhao Y, Li J, et al. Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19. Cell Host Microbe. 2021 Feb 10;29(2):222-235.e4.
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