GSK126是一種EZH2抑制劑
GSK126（GSK2816126A）是一種有效，選擇性的EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，IC50為9.9 nM。
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生物活性
體外研究
GSK126以相似的效力有效抑制野生型和突變型EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性（K一世=0.5-3 nM）與所用底物無關(guān)，與S-腺苷甲硫氨酸（SAM）競(jìng)爭(zhēng)，與肽底物不競(jìng)爭(zhēng)。GSK126對(duì)其他甲基轉(zhuǎn)移酶和多種其他蛋白質(zhì)類別（EZH1、IC50=680納米）。用GSK126處理三種SCLC細(xì)胞系，誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制。SCLC細(xì)胞系（Lu130、H209和DMS53）用0.5、2和8μM GSK126處理，并通過WST-8測(cè)定分析生長(zhǎng)曲線。在所有三種細(xì)胞系中均觀察到8μM GSK126處理對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，而Lu130和H209對(duì)GSK126更敏感，即使在較低劑量下
體內(nèi)研究
GSK126在雌性米色SCID小鼠中以每20 g體重0.2 mL的劑量體積腹膜內(nèi)給藥。GSK126有效抑制EZH2突變DLBCL細(xì)胞系的增殖，并顯著抑制小鼠EZH2突變DLBCL異種移植物的生長(zhǎng)。
MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。
實(shí)驗(yàn)參考方法
激酶檢測(cè)
制備包含野生型或突變型（A677G、Y641N、Y641C、Y641H、Y641S或Y641F）EZH2的五成員PRC2復(fù)合物（Flag-EZH2、EED、SUZ12、AEBP2、RbAp48）。GSK126溶解在DMSO中，并以0.6 nM至300 nM的濃度進(jìn)行測(cè)試，最終DMSO濃度為2.5%。與喜歡H3K27me0作為體外底物的野生型EZH2相比，EZH2 Y641突變體更喜歡H3K27me2并且對(duì)H3K27me0或H3K27me1幾乎沒有活性。A677G突變體與EZH2的野生型和Y641突變體形式的不同之處在于它有效地甲基化H3K27me0、H3K27me1和H3K27me2；因此，使用K27me0（野生型，A677G EZH2）、K27me1（A677G EZH2）或K27me2（A677G、Y641N、Y641C、Y641F、Y641F）和Y6ZH的組蛋白H3肽（殘基21-44；最終10μM）作為甲基轉(zhuǎn)移酶底物。將GSK126添加到平板中，然后添加6 nM EZH2復(fù)合物和肽。由于GSK126的效力處于或接近在[SAM]=K下運(yùn)行的測(cè)定的緊密結(jié)合極限米，IC50值是在競(jìng)爭(zhēng)底物SAM相對(duì)于其K的高濃度下測(cè)量的米（7.5μM SAM，其中SAM K米是0.3μM）推薦閱讀：BRD0639抑制劑
細(xì)胞檢測(cè)
JUB-和PTRF-引入的DMS53細(xì)胞以1×10的密度接種396孔板中的細(xì)胞/孔，并在12、36、60和84小時(shí)使用WST-8試劑盒分析細(xì)胞生長(zhǎng)。還使用WST-8試劑盒分析了經(jīng)過DZNep或GS??K126處理的Lu130、H209和DMS53的細(xì)胞生長(zhǎng)。DZNep以5 mM溶解在PBS中，并以5μM的終濃度培養(yǎng)細(xì)胞。GSK126以10 mM溶解在DMSO中，并以0.5、2和8μM培養(yǎng)細(xì)胞。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法
老鼠
GSK126或載體以每20 g體重0.2 mL的劑量體積腹膜內(nèi)給藥。Pfeiffer或KARPAS-422細(xì)胞（1×107）在100%Matrigel中被植入雌性米色SCID小鼠的皮下。用卡尺測(cè)量腫瘤，并根據(jù)腫瘤大小隨機(jī)分成治療組。對(duì)于功效研究，在開始給藥前將10只小鼠隨機(jī)分配到每個(gè)治療組中，一旦腫瘤體積約為200 mm，則開始GSK126治療3在Pfeiffer和KARPAS-422研究和500毫米3在KARPAS-422間歇給藥研究中。每周給小鼠稱重并用卡尺測(cè)量腫瘤兩次。假設(shè)兩個(gè)方差相等的樣本進(jìn)行雙尾t檢驗(yàn)。
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