Venetoclax (ABT-199; GDC-0199) 是一種高效，有選擇性和口服有效的 Bcl-2 抑制劑，Ki 小于0.01 nM。Venetoclax 可以誘導(dǎo)自噬 (autophagy) 作用。

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維奈妥拉Venetoclax的生物活性

體外研究

Venetoclax (ABT-199) 有效殺死 FL5.12-BCL-2 細(xì)胞 (EC50=4 nM)，Venetoclax (ABT-199) 對(duì) FL5.12-表現(xiàn)出更弱的活性 BCL-XL 細(xì)胞 (EC50=261 nM)。ABT-199 在細(xì)胞哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)中也表現(xiàn)出選擇性，它會(huì)破壞 BCL-2-BIM 復(fù)合物 (EC50=3 nM)，但對(duì) BCL-XL 的效果要差得多-BCL-XS (EC50=2.2 μM) 或 MCL-1-NOXA 復(fù)合物。

體內(nèi)研究

在源自 RS4;11 細(xì)胞 (ALL) 的異種移植物模型中，單次口服劑量為 12.5 mg/kg 后，Venetoclax (ABT-199) 導(dǎo)致最大腫瘤生長(zhǎng)抑制 (TGImax=47%) (P<0.001) 和腫瘤生長(zhǎng)延遲 (TGD=26%) (P<0.05)。

用 Venetoclax (ABT-199) 100 mg/kg 處理 4 天已建立的異種移植 (T-ALL 細(xì)胞系 LOUCY 的小鼠異種移植模型) 腫瘤可顯著降低白血病負(fù)擔(dān)。

維奈妥拉Venetoclax的實(shí)驗(yàn)參考方法

細(xì)胞測(cè)定法

RS4;11細(xì)胞以每孔5萬個(gè)細(xì)胞的密度種植在96孔板中，并用稀釋在半對(duì)數(shù)步驟中開始為1μM，結(jié)束為0.00005μM的化合物進(jìn)行處理。將其他白血病和淋巴瘤細(xì)胞系以15,000-20,000個(gè)細(xì)胞/孔的適當(dāng)培養(yǎng)基種植，并與Venetoclax或Navitoclax一起在孵育48小時(shí)。使用Cell TiterGlo試劑確定對(duì)增殖的影響。通過非線性回歸分析濃度-反應(yīng)數(shù)據(jù)確定EC50值。擴(kuò)增和評(píng)估小鼠FL5.12-BCL-2和FL5.12-BCL-XL細(xì)胞。將Bak-/- Bax-/-雙基因敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度種植在含有10％ FBS的DMEM中的96孔微孔板中。在相同的培養(yǎng)基中加入Venetoclax (ABT-199) 并以半對(duì)數(shù)稀釋開始為5 μM。然后，在37°C（5% CO2）下孵育細(xì)胞48小時(shí)，并使用Cell TiterGlo試劑確定對(duì)增殖的影響。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

小鼠

將6周齡的非肥胖型糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷γ（NSG）小鼠通過尾靜脈注射150 ?L含有5×106個(gè)熒光素標(biāo)記的LOUCY細(xì)胞的磷酸鹽緩沖液。定期使用IVIS Lumina II成像系統(tǒng)測(cè)量生物發(fā)光。在6周時(shí)，細(xì)胞移植成功并將小鼠隨機(jī)分為2組（兩組中雄性和雌性數(shù)量相等），開始治療，從第0天開始。小鼠通過口服給予Venetoclax (ABT-199) 100 mg/kg體重或車輛處理連續(xù)4天。在第0、2和4天測(cè)量生物發(fā)光強(qiáng)度。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。