AZD1080 是一種有效的選擇性 GSK3 抑制劑。AZD1080 抑制重組人 GSK3α 和 GSK3β，pKi (IC50) 分別為 8.2 (6.9 nM) 和 7.5 (31 nM)。

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生物活性

體外研究

AZD1080 對(duì) cdk2 (pKi=5.9；1150 nM；37-fold)，cdk5 (pKi=6.4；429 nM；14-fold)，cdk1 (pKi=5.7；1980 nM；64 倍) 和 Erk2 (pKi<5；>10 μM；>323 倍)。還評(píng)估了 AZD1080 (在 10 μM 時(shí)) 的泛激酶選擇性，并在 MDS Pharma 篩選中對(duì) 23 種激酶以及 65 種不同的受體、酶和離子通道顯示出良好的總體選擇性 (在 10 μM AZD1080 時(shí)效果 < 50%)。AZD1080 (IC50=324 nM) 和非選擇性參考 GSK3 抑制劑 LiCl (IC50=1.5 mM) 觀察到 tau 磷酸化的濃度依賴(lài)性抑制，表明 AZD1080 的效力比 LiCl 強(qiáng)幾個(gè)數(shù)量級(jí)。

體內(nèi)研究

口服后血液中的藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，AZD1080 在大鼠體內(nèi)具有良好的口服生物利用度 (15-24%)，半衰期為 7.1 小時(shí)，這使得 AZD1080 對(duì)進(jìn)一步的體內(nèi)試驗(yàn)具有吸引力。用 4 或 15 μMol/kg 的 AZD1080 進(jìn)行亞慢性 (3 天) 口服處理可顯著阻斷 MK-801 誘導(dǎo)的記憶缺陷 (AZD1080 與 MK -801，4 μMol/kg 時(shí) p<0.05 和 15 μMol 時(shí) p<0.01/kg)，提出了這樣的假設(shè)：可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的處理才能使突觸有效發(fā)揮作用。

實(shí)驗(yàn)參考方法

激酶試驗(yàn)

GSK3β、Cdk2和Cdk5 Ki的測(cè)定采用閃爍接近法和動(dòng)力學(xué)分析。GSK3α檢測(cè)與GSK3β檢測(cè)同時(shí)進(jìn)行。用于計(jì)算GSKα Ki值的ATP KM值為10 μM。抑制Cdk1。用于計(jì)算Ki值的ATP KM值為51 μM。Erk2的活性使用Ser/Thr激酶SPA試劑盒、p42 MAPK激酶(20 U/孔)和生物素化的MBP來(lái)測(cè)定。用于計(jì)算Ki值的ATP KM值為71 μM。

MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

小鼠

選用雄性C57BL/6小鼠161只，8-12周齡。這些動(dòng)物被飼養(yǎng)在常規(guī)的籠子里(每籠3-5只老鼠)，隨意喂食標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物咀嚼物和自來(lái)水。通常每個(gè)實(shí)驗(yàn)組包括9-12只小鼠，衛(wèi)星組包括2-4只小鼠(測(cè)定血漿和腦中的化合物暴露，見(jiàn)下文)。AZD1080(4.0或15 μmol/kg)或載藥(含0.5%抗壞血酸、0.01% EDTA、pH 2.0的水)急性或亞慢性灌胃(10 mL/kg)(每日2次)，連續(xù)3天。訓(xùn)練試驗(yàn)在最終給藥AZD1080后1.5、3或5小時(shí)進(jìn)行。為了擾亂學(xué)習(xí)，小鼠皮下注射MK-801(0.1或0.15 mg/kg;(+)可。801馬來(lái)酸氫)或載藥(生理鹽水)在訓(xùn)練試驗(yàn)前30分鐘。

大鼠

選用成年雄性Sprague-Dawley大鼠71只(250 ~ 300 g)。AZD1080急性劑量(1、3或10 μmol/kg)或載藥(0.5%抗壞血酸水，0.01% EDTA, pH 2.0)灌胃(給藥量5 mL/kg)。在給藥后1、2、3、6或24小時(shí)，對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉，并在肝素微容器管中抽取腹主動(dòng)脈的血液。外周血單核細(xì)胞(PBMC)從血液樣本中分離出來(lái)。分離的血液樣本用于血漿處理和隨后的生物分析。

MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。