中性粒細(xì)胞不僅是固有先天免疫反應(yīng)的一部分，同時(shí)也能雙面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的先天性和適應(yīng)性。

 

 

（1）巨噬細(xì)胞

 

中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物可以直接或間接驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的效果。

 

○ 流感模型中，浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞主要通過(guò)抗菌肽鼠導(dǎo)管素相關(guān)抗菌肽 (mCRAMP)作為次級(jí)信號(hào)，激活NLRP3炎癥小體復(fù)合物，同時(shí)引發(fā)肺泡巨噬細(xì)胞釋放強(qiáng)烈的成熟IL-1β。這一表現(xiàn)可能也和NETs有關(guān)。

 

 

○ 相反，中性粒細(xì)胞也可以在特定條件下阻止巨噬細(xì)胞激活和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的修復(fù)反應(yīng)，以響應(yīng)TLR4，TNFR1和IL-1R等炎癥信號(hào)。其具體表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞釋放的促炎因子持續(xù)減少。

 

這可能是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的NF-kB信號(hào)途徑造成的。這種對(duì)NF-κB活化的抑制不僅限于典型NF-κB途徑的翻譯后修飾，而且還影響轉(zhuǎn)錄水平上，相當(dāng)于是對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)的抗炎表型重編程。

 

 

（2）DC細(xì)胞

 

中性粒細(xì)胞已被證明可促進(jìn)DC募集，通過(guò)影響DC驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞發(fā)育來(lái)塑造適應(yīng)性免疫。

 

○ 在慢性炎癥性疾病中，中性粒細(xì)胞通過(guò)其顆粒含量中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)促進(jìn)DC驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞的進(jìn)一步分化發(fā)育。同時(shí)，中性粒細(xì)胞能通過(guò)將DC衍生的CXCL8切割成短形式的CXCL8，作為T(mén)h17細(xì)胞發(fā)育的基礎(chǔ)。

 

中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的ROS能通過(guò)提高未成熟MoDCs上CD86和HLA-DR的表達(dá)，從而提高DC的成熟度。同時(shí)還能通過(guò)分泌趨化因子來(lái)驅(qū)動(dòng)募集pDCs和產(chǎn)生干擾素。

 

○ 中性粒細(xì)胞同樣存在抗原呈遞功能。在過(guò)敏性氣道疾病模型中，中性粒細(xì)胞能通過(guò)NETs增強(qiáng)抗原攝取能力來(lái)調(diào)節(jié) CD11b+ DC功能。

 

 

○ 相反，中性粒細(xì)胞也有可能負(fù)調(diào)節(jié)DC功能。例如在半抗原超敏反應(yīng)小鼠模型中，中性粒細(xì)胞能夠通過(guò)抑制半抗原呈遞的DC產(chǎn)生IL-12，從而促進(jìn)半抗原反應(yīng)性CD4 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4/IL-10的功能。這一過(guò)程主要由中性粒細(xì)胞組織蛋白酶G(CG)來(lái)介導(dǎo)。

 

（3）T細(xì)胞

 

○ 中性粒細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)的抑制主要由其衍生物造成，包括ROS的產(chǎn)生、PD-L1表達(dá)和arginase-1過(guò)表達(dá)。這些中性粒細(xì)胞抑制誘導(dǎo)了一些非凋亡形式且不可修復(fù)的T細(xì)胞損傷，導(dǎo)致T細(xì)胞形態(tài)改變、蛋白質(zhì)特征改變以及代謝狀態(tài)處于能量缺乏狀態(tài)。

 

ROS產(chǎn)生和顆粒衍生的髓過(guò)氧化物酶(MPO)釋放是中性粒細(xì)胞在涉及直接CD11b依賴(lài)性的中性粒細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用的過(guò)程中發(fā)揮MDSC活性所必需的。

 

 

○ 中性粒細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的早期作用還包括胞啃(trogocytosis)。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論T細(xì)胞活化如何，只有活化的中性粒細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞膜染料呈陽(yáng)性。這種對(duì)T細(xì)胞膜的攝取可能再次被CD11b抗體阻斷。因此，一旦被激活，中性粒細(xì)胞就容易在環(huán)境中以非特異性方式與T細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈相互作用。

 

○ CD66b+CD10− LDN可增強(qiáng)T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生更多IFN-γ。但是這種效應(yīng)是G-CSF依賴(lài)的。

 

○ 此外，中性粒細(xì)胞不僅影響T細(xì)胞分化的上游途徑，也能直接作用于Th17細(xì)胞。

 

中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的CCL2、CCL20和CXCL10，作為受體CCR6和CCR17的配體，從而提高了Th17細(xì)胞在組織中的浸潤(rùn)。

 

當(dāng)暴露于炎癥信號(hào)時(shí)，一些中性粒細(xì)胞會(huì)獲得混合的DC樣形態(tài)，上調(diào)APC分子和T細(xì)胞共刺激分子(如CD80和CD86)的表達(dá)，并通過(guò)向幼稚CD4 T細(xì)胞呈遞抗原、Th1細(xì)胞誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(如IL-12和IFN-γ)和Th17誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(如IL-1β和IL-6)，來(lái)啟動(dòng)特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。

 

 

反過(guò)來(lái)說(shuō)，Th17衍生的IL-17A和IL-17F，將中性粒細(xì)胞募集到組織中。在激活時(shí)，人Th17細(xì)胞可以通過(guò)CXCL8的產(chǎn)生和釋放直接作用吸引中性粒細(xì)胞。

 

Th17細(xì)胞通過(guò)IL-17誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞釋放G-CSF，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的分化。Th17和Th1細(xì)胞則共同通過(guò)釋放GM-CSF、IFN-γ和TNF來(lái)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的存活和活化能力。

 

（4）B細(xì)胞

 

其影響主要體現(xiàn)在自身免疫性疾病和腫瘤中。

 

○ 中性粒細(xì)胞是多種與CD40L相關(guān)細(xì)胞因子的來(lái)源，包括腫瘤壞死因子家族的B細(xì)胞激活因子(BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)等，能夠促進(jìn)B細(xì)胞擴(kuò)增和漿細(xì)胞分化。

 

○ 此前還提出過(guò)一種中性粒細(xì)胞亞群，叫做B輔助性中性粒細(xì)胞(NBH細(xì)胞)。它直接與脾臟B細(xì)胞相互作用。中性粒細(xì)胞在沒(méi)有感染的情況下也占據(jù)脾周MZ區(qū)域，并且通過(guò)非炎癥途徑進(jìn)行感染。

 

與循環(huán)中性粒細(xì)胞相比，NBH細(xì)胞分泌更多的B細(xì)胞刺激因子，如BAFF、APRIL、CD40L和IL-21。同時(shí)產(chǎn)生更多的漿母細(xì)胞吸引因子，如CXCL12。其增強(qiáng)激活MZ而不是FO B細(xì)胞。這些獨(dú)特的特征可能說(shuō)明了NBH的激活依賴(lài)于局部微環(huán)境信號(hào)。

 

目前認(rèn)為其分化來(lái)源是循環(huán)中性粒細(xì)胞通過(guò)IL-10和其他由脾、鼻竇內(nèi)襯細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的STAT3誘導(dǎo)細(xì)胞因子的誘導(dǎo)。這種中性粒細(xì)胞激活MZ B細(xì)胞的功能依賴(lài)于NET和CD40L在內(nèi)的接觸依賴(lài)性機(jī)制。

 

NBH可分為2個(gè)亞型。相比BH1細(xì)胞，NBH2釋放BAFF、APRIL和IL-15的水平更明顯，CD16和CD21的細(xì)胞表面表達(dá)水平則更低。

 

 

在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中，能觀察到由CLL相關(guān)的IL10和TGFβ誘導(dǎo)的脾中性粒細(xì)胞向B細(xì)胞輔助表型分化。

 

Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5253-65.

 

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