2023年2月，美國KalVista Pharmaceuticals公司發(fā)表題為“An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial”文章于The Lancet（IF：203）期刊。

Sebetralstat為美國KalVista Pharmaceuticals公司臨床Ⅲ期管線，該新型口服小分子蛋白酶抑制劑的適應(yīng)癥為遺傳性血管性水腫（HAE）。

 

研究小組從歐洲和美國9個(gè)國家，25個(gè)地點(diǎn)招募年齡在18歲及以上的1或2型遺傳性血管性水腫患者（臨床實(shí)驗(yàn)：NCT04208412）。

 

結(jié)果顯示，口服血漿激酶肽抑制劑Sebetralstat耐受良好，可快速抑制血漿中激肽釋放酶活性。
 

遺傳性血管性水腫

遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見的、可能危及生命的常染色體顯性遺傳病，分為水腫1型和2型。是由C1抑制劑的表達(dá)缺乏（1型：約85%）或功能缺陷（2型：約15%）引起的血管通透性增加而導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的組織腫脹。

 

遺傳性血管性水腫發(fā)作是偶發(fā)的，在個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體之間有不同的頻率和嚴(yán)重程度。發(fā)作時(shí)的腫脹可影響面部、四肢、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和上呼吸道，可能會(huì)危及生命。

 

 

目前治療策略

已獲批準(zhǔn)的遺傳性血管性水腫的治療方法包括按需治療和預(yù)防藥物。這些藥物包括血漿衍生和重組的C1抑制劑和緩激肽-2受體拮抗劑，以及血漿激肽釋放酶抑制劑（lanadelumab、ecallantide和berotralstat）。

 

C1抑制劑作為XIIa因子和血漿激肽釋放酶（Kallikrein）的主要抑制劑，可限制血管活性肽緩激肽的后續(xù)生成。在遺傳性血管性水腫發(fā)作時(shí)，血漿激肽釋放酶濃度升高，裂解高分子量激肽原（Kininogen），產(chǎn)生緩激肽（Bradykinin），與緩激肽2受體結(jié)合，導(dǎo)致血管通透性迅速增加。

 

用于急性治療遺傳性血管性水腫發(fā)作的按需療法僅包括非腸外選擇：靜脈注射C1抑制劑和重組C1抑制劑，以及兩種皮下注射藥物伊卡西班（icatibant）和艾卡蘭特（ecallantide）。

 

由于注射操作需經(jīng)過培訓(xùn)、注射藥物前需準(zhǔn)備并且管理所需時(shí)間久、注射相關(guān)的疼痛和不適以及輸液需特殊場(chǎng)所，因此腸外給藥給患者帶來了巨大的治療負(fù)擔(dān)。

 

 

新型口服給藥

Sebetralstat是一種新型的口服血漿激肽素抑制劑。Ⅰ期試驗(yàn)顯示，Sebetralstat 吸收迅速，并在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度。在20-30分鐘內(nèi)達(dá)到接近完全的血漿激肽素抑制劑（>90%）所需的血漿濃度，并維持長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)。

 

在本項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究人員探究了單次口服600毫克Sebetralstat的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及有效性和安全性。

 

美國KalVista Pharmaceuticals公司的科學(xué)家在本項(xiàng)研究中和2022年發(fā)表的“Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema”研究中利用全自動(dòng)毛細(xì)管Digital Western技術(shù)探究藥物的量效和時(shí)效關(guān)系，并定量檢測(cè)高分子量激肽原（High molecular weight kininogen，HK）、血漿激肽釋放酶（Plasma kallikrein）和凝血因子XII（Factor XII cleavage）。

 

量效關(guān)系
 

時(shí)效關(guān)系
 

Digital Western技術(shù)優(yōu)勢(shì)
 

 

作為創(chuàng)新性毛細(xì)管電泳免疫學(xué)技術(shù)，全自動(dòng)毛細(xì)管Digital Western將Western Blot技術(shù)和ELISA技術(shù)合二為一，具備傳統(tǒng)WB蛋白質(zhì)可視化定性優(yōu)勢(shì)，同時(shí)具備ELISA免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)精準(zhǔn)定量能力，其靈敏度和精密度符合高標(biāo)準(zhǔn)生物分析要求，可利用微量樣本實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性蛋白質(zhì)精準(zhǔn)定量。

 

✔ 自動(dòng)化 + 標(biāo)準(zhǔn)化 = 重復(fù)性好

規(guī)避傳統(tǒng)Western Blot勞動(dòng)密集型操作引入的人為誤差

✔ 高通量 & 高效率

無人值守，3小時(shí)即可獲取25個(gè)實(shí)驗(yàn)樣品數(shù)據(jù)

✔ 省樣品

僅需要3μL樣本即可實(shí)現(xiàn)多重蛋白質(zhì)表達(dá)檢測(cè)

✔ 定量準(zhǔn)確

可精準(zhǔn)定量，覆蓋從體外細(xì)胞水平到體內(nèi)組織水平實(shí)驗(yàn)，真實(shí)反映藥物的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系

 

 

參考文獻(xiàn)：

1. https://www.kalvista.com/products-pipeline/sebetralstat-hae

2. Aygören-Pürsün, Emel et al. “An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial.” Lancet (London, England) vol. 401,10375 (2023): 458-469.

3. Duckworth, Edward J et al. “Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema.” Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology vol. 52,9 (2022): 1059-1070.