Fig1. TIL療法的基本步驟

國際TIL療法最新布局
相比于其他的細胞療法，TIL療法擁有更明顯的優(yōu)勢。首先TIL療法的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來源取自血液，這直接決定了TIL細胞具有更強的腫瘤識別能力。另一方面，TIL療法由具有多個T細胞抗原受體（TCR）克隆的T細胞組成，能夠識別一系列腫瘤抗原。TIL療法這些優(yōu)勢解決了實體瘤具有高度異質(zhì)性腫瘤抗原的難題，彌補了目前免疫治療無法攻克實體瘤的空白。

TIL療法領(lǐng)域的龍頭企業(yè)當(dāng)屬總部位于San Carlos的Iovance，公司從TIL療法奠基人Steve Rosenberg教授手中獲得了包括化合物和生產(chǎn)技術(shù)等多項相關(guān)專利許可，同時抓住了唯快不破的原則，開發(fā)了GMP生產(chǎn)流程，將整個過程縮短至22天，極大的提高了治療效率。公司官網(wǎng)公布了TIL管線研發(fā)還涉及TIL聯(lián)合用藥方案覆蓋多種癌癥，進一步擴大自身的商業(yè)版圖。

   
Fig2. Iovance官網(wǎng)展示的TIL療法過程以及在研管線

在美國的另一邊，立足于Dallas的Instil Bio公司于2018年成立，研發(fā)了使用共刺激抗原受體（Co-Stimulatory Antigen Receptor,CoStAR）研發(fā)工程化TIL的技術(shù)， CoStAR分子由葉酸受體α（FRα）激活，在腫瘤微環(huán)境中提供強大的共刺激信號，可以提升TIL的增殖能力以及在腫瘤微環(huán)境中的活性。目前公司的拳頭研發(fā)產(chǎn)品ITIL-306的首次人體試驗采用無外源輸注IL-2的臨床方案，希望進一步提高安全性。
 

Fig3. Instil Bio在研管線

國內(nèi)TIL療法布局
我國專注于TIL療法的研發(fā)企業(yè)也在迅速發(fā)展，雖然起步較晚，但是我國相關(guān)企業(yè)在許多技術(shù)環(huán)節(jié)甚至已經(jīng)達到國際領(lǐng)先水平，華賽伯曼CTO趙毅博士在接受采訪時曾表示：“華賽伯曼利用穿刺方式獲取病人腫瘤組織樣本，僅0.01g即可實現(xiàn)后續(xù)至少90%成功率的細胞培養(yǎng)，作為參考TIL領(lǐng)軍者Iovance公司則需要1.5g的樣本。同時華賽伯曼的實驗室且僅需16天就能擴增到治療所需數(shù)量級的細胞進行回輸，這無疑是一個巨大的領(lǐng)先優(yōu)勢。
 

Fig4. 華賽伯曼在研管線

我國的TIL療法領(lǐng)頭羊沙礫生物已經(jīng)在研發(fā)經(jīng)過基因修飾的下一代TIL療法，公司擁有三大核心技術(shù)平臺：StemTexp®平臺、ImmuT Finder®平臺以及StaViral®平臺。用于治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)實體瘤的GT101注射液是國內(nèi)首個獲批臨床的TIL療法，其中ImmuT Finder®平臺，已建立多個體內(nèi)及體外腫瘤模型，能更好地模擬TIL在病人體內(nèi)的真實情況，同時平臺可以對TIL細胞進行全基因組的篩選，可以縮短過程至3個月，相較于目前其他公司選擇的高通量篩選方法，極大的提高了篩選效率。
 

Fig5. 沙礫生物在研管線

除此之外勁風(fēng)生物、君賽生物、西比曼生物、卡替醫(yī)療也在TIL領(lǐng)域快馬加鞭推進研發(fā)進程。在這場群雄逐鹿的混戰(zhàn)中，各家企業(yè)都有著自己的秘密武器，勁風(fēng)生物致力于將生物信息學(xué)和人工智能技術(shù)融入自身的研發(fā)過程，已達到多元視角提高研發(fā)生產(chǎn)效率的目的；君賽生物在研的GC101TIL 是全球首個無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL細胞治療藥物；西比曼生物的C-TIL051則獲得了FDA批準(zhǔn)，C-TIL051使用了公司專有的工藝，在人體內(nèi)可以更快、更有效地達到臨床劑量；卡替醫(yī)療研發(fā)的第四代產(chǎn)品——“超強型cTIL”，僅需采集外周血中的TIL細胞，極大地拓展了適用人群。另外資本方面，根據(jù)《2022創(chuàng)新藥白皮書》顯示2022年我國TIL融資事件共有3起涉及資金9.17億元【2】。
 

自1986年Steve Rosenberg教授通過動物實驗證明TIL的治療有效性，到1988年發(fā)表的第一個TIL積極臨床試驗結(jié)果，短短幾十年的研發(fā)進程，TIL憑借自身明顯的優(yōu)勢，成為最有希望幫助人類攻克實體瘤的秘密武器。我國的TIL研發(fā)企業(yè)起步較晚，但是各個企業(yè)都力爭在各個技術(shù)層面尋求突破，建立自身獨特的市場競爭力，靠技術(shù)壁壘為自己爭取一席之地。在免疫治療勢不可擋的發(fā)展趨勢下，我們有理由相信目前臨床在研的相關(guān)藥物會給我們帶來一個又一個驚喜。

TIL所需重要原料

CD3

✦產(chǎn)品性能

Fig1：CD3單抗純度檢測：SDS-PAGE
 

Fig2：CD3單抗純度檢測：HPLC
 

Fig3：CD3單抗與Jurkat細胞結(jié)合率

Fig4：T細胞增殖
 

IL-2

✦產(chǎn)品性能

Fig1：IL-2純度測試數(shù)據(jù)：SDS-PAGE

Fig2：IL-2活性測試數(shù)據(jù)

✦產(chǎn)品性能

Fig1：IL-7純度測試數(shù)據(jù):SDS-PAGE

Fig2：重組人IL-7蛋白，可刺激PBMC增殖，比活性1×10⁷IU/mg(參考標(biāo)準(zhǔn)NIBSC代碼：90/530)

IL-15

✦產(chǎn)品性能

Fig1：重組人IL-15蛋白（長效型）純度檢測:SDS-PAGE

解讀文獻：
【1】 Zhao Y, Deng J, Rao S, Guo S, Shen J, Du F, Wu X, Chen Y, Li M, Chen M, Li X, Li W, Gu L, Sun Y, Zhang Z, Wen Q, Xiao Z, Li J. Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4160.

【2】 《2022創(chuàng)新藥白皮書》