B-1細胞于1980年代首次在小鼠發(fā)育早期的子宮內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，并且在激活時會產(chǎn)生各種抗體，一度被認為是一種神秘的細胞。其中一些抗體會附著在小鼠自身的細胞上，并有助于清除體內(nèi)的死亡細胞。活化的B-1細胞還會產(chǎn)生抗體，作為抵御病原體（如病毒和細菌）的第一道防線。在小鼠中發(fā)現(xiàn)B-1細胞后，一個研究小組曾在2011年報告說，他們在人類中發(fā)現(xiàn)了等效的細胞，但這些結(jié)果不被接受為確鑿的證據(jù)。

2022年5月12日發(fā)表在Science雜志上的一項新研究提供了確鑿的證據(jù)，證明B-1細胞在人類發(fā)育早期，在妊娠早期和中期出現(xiàn)。

該研究利用單細胞多組學和空間基因表達來創(chuàng)建跨器官和妊娠發(fā)育免疫系統(tǒng)圖譜。這一圖譜不僅將在細胞工程和再生醫(yī)學領(lǐng)域具有深遠的影響，還有可能大大加深我們對免疫發(fā)育和相關(guān)疾病的理解。

 

首次繪制了妊娠期多器官的免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜

雖然過去已有一些研究對單一的產(chǎn)前器官提供了深刻的見解，但該論文首次讓人們看到了產(chǎn)前免疫系統(tǒng)作為一個跨器官和妊娠時間的網(wǎng)絡(luò)。該數(shù)據(jù)集描述了9種組織，與以前包含多個器官的細胞圖譜相比，它們的發(fā)育圖譜包括更多的器官和妊娠階段，增加了測序深度，并集成了單細胞RNA測序（scRNA-seq）、抗原受體測序和空間轉(zhuǎn)錄組學。

將10x Chromium單細胞基因表達與單細胞免疫分析（SCIP）和Visium空間基因表達分析相結(jié)合，研究人員對卵黃囊、產(chǎn)前脾臟和皮膚（跨越受孕后4至17周的人體組織樣本）的細胞進行了scRNA-seq，然后整合了6個額外器官的公開可用的細胞圖譜�？傊�，研究觀察了產(chǎn)前的造血（卵黃囊、肝臟和骨髓）、淋巴（胸腺、脾臟和淋巴結(jié)）和非淋巴外周器官（皮膚、腎臟和腸道），包括超過90萬個細胞，包含超過100種細胞狀態(tài)。研究添加了配對的γδ t細胞受體（TCR）、αβ TCR和B細胞受體（BCR）測序數(shù)據(jù)，其次是產(chǎn)前脾臟、肝臟和胸腺（對B細胞和T細胞發(fā)育至關(guān)重要的早期造血組織和淋巴器官）的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。

發(fā)育中的人體免疫系統(tǒng)的跨組織細胞圖譜

 

產(chǎn)前髓系和淋巴細胞在不同器官和不同妊娠階段是異質(zhì)的

從本質(zhì)上說，研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前髓系（來自骨髓）和淋巴系（來自淋巴結(jié)和胸腺）細胞在器官和胎齡之間存在大量的異質(zhì)性。例如，一項跨組織分析能夠識別出分布在產(chǎn)前骨髓和外周組織之間的三種單核細胞亞型�？缙鞴俜治龅牧硪粋�有趣的發(fā)現(xiàn)顯示，單核細胞和T細胞在分別從骨髓和胸腺遷移到外周組織之前，都有相同的增殖和成熟過程。

在整個妊娠期，研究發(fā)現(xiàn)了“成分變化”，例如，肝臟中的髓系祖細胞減少，而骨髓中的增加。值得注意的是，交叉妊娠分析揭示了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：包括巨噬細胞、肥大細胞和NK細胞在內(nèi)的髓系細胞類型在妊娠前三個月（孕后10-12周）獲得了免疫效應(yīng)功能（基于這些細胞的轉(zhuǎn)錄組），它們可能有助于血管生成、組織形態(tài)發(fā)生和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

不同時間和組織的髓系變異 跨越時間和組織的淋巴變異

 

血液和免疫細胞在所有外周器官發(fā)育

過去我們認為，造血只發(fā)生在第一和第二妊娠期卵黃囊、肝臟和骨髓的發(fā)育過程中。然而，研究小組驚奇地在非造血器官中發(fā)現(xiàn)了造血祖細胞。具體來說，在幾乎所有的產(chǎn)前器官中發(fā)現(xiàn)了B細胞祖細胞，在胸腺、脾臟、皮膚和腎臟中發(fā)現(xiàn)了髓系祖細胞。利用Visium和單分子熒光原位雜交技術(shù)，他們將B細胞祖細胞定位于發(fā)育中的腸道、胸腺、脾臟和肝臟。

全系統(tǒng)血液和免疫細胞發(fā)育

 

關(guān)于先天B細胞和T細胞的驚人發(fā)現(xiàn)

綜合單細胞轉(zhuǎn)錄組和BCR信息（SCIP分析），以及功能驗證數(shù)據(jù)，研究能夠識別出人類產(chǎn)前天生的類B細胞和T細胞，以及廣泛表征人類B1細胞。

推定產(chǎn)前B1細胞的鑒定

通過整合人類產(chǎn)前非常規(guī)T細胞（非常規(guī)CD4+、CD8+或Treg類型的細胞）的轉(zhuǎn)錄組圖譜、TCR測序（γδ TCRs和αβ TCRs）的免疫譜圖數(shù)據(jù)和體外胸腺類器官培養(yǎng)模型的scRNA-seq數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)了這些非常規(guī)T細胞發(fā)育過程中胸腺細胞-胸腺細胞選擇的證據(jù)。換句話說，這些類型的T細胞可能來源于鄰近T細胞的正向選擇。

人類非常規(guī)T細胞的深度表征

 

提高對免疫健康和疾病的認識

這種史無前例的單細胞和空間圖譜提供了對人類免疫系統(tǒng)發(fā)育的全面了解，不僅為構(gòu)建人類細胞圖譜增加了更多的數(shù)據(jù)，而且還為體外細胞工程和再生醫(yī)學領(lǐng)域提供了資源。它還可能影響我們對先天性疾病影響免疫系統(tǒng)背后的機制的理解，并有助于確定先天樣B細胞和T細胞在產(chǎn)前免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的精確免疫作用。

 

參考文獻：

Suo C, Dann E, Goh I, Jardine L, Kleshchevnikov V, Park JE, Botting RA, Stephenson E, Engelbert J, Tuong ZK, Polanski K, Yayon N, Xu C, Suchanek O, Elmentaite R, Domínguez Conde C, He P, Pritchard S, Miah M, Moldovan C, Steemers AS, Mazin P, Prete M, Horsfall D, Marioni JC, Clatworthy MR, Haniffa M, Teichmann SA. Mapping the developing human immune system across organs. Science. 2022 Jun 3;376(6597):eabo0510. doi: 10.1126/science.abo0510.