歐美發(fā)病率更高的罕見(jiàn)�。篈LS肌萎縮側(cè)索硬化癥
⭐ 流行病學(xué)研究
ALS的發(fā)病率為1.9/105，患病率為4.5/105，平均發(fā)病年齡為55歲（發(fā)病率：每年新增病人比例；患病率：現(xiàn)有病人占總?cè)丝诒龋?/span>
在歐美等國(guó)家發(fā)病率較高，為2.6/105，患病率高達(dá)約7-9/105。男性發(fā)病率高于女性，白種人發(fā)病率也高于其他，而白種人中的盎格魯-撒克遜和日耳曼人顯著高于拉丁人。
相較之下，我們東亞黃種人的發(fā)病率較低，為0.8/105，南亞為0.7/105。正因如此，歐美關(guān)于ALS的研究投入較大，占全世界研究項(xiàng)目的80%以上。
上述大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源歐洲、北美、東亞和南亞，其他地區(qū)的數(shù)據(jù)比較匱乏。局部研究發(fā)現(xiàn)部分如關(guān)島、紀(jì)伊半島等的發(fā)病率為世界平均發(fā)病率的50-100倍。
⭐ 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)
ALS主要造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肌肉只能算是次生損傷。在正常機(jī)體里，有一套運(yùn)動(dòng)神經(jīng)體系有條不紊地進(jìn)行著：
從大腦中的運(yùn)動(dòng)皮層和腦干開(kāi)始傳遞主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的信號(hào)。運(yùn)動(dòng)皮層負(fù)責(zé)制定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，并為動(dòng)作發(fā)號(hào)施令；腦干負(fù)責(zé)一些更基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)功能，如呼吸，運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)的維持等，很多時(shí)候不需要主動(dòng)意識(shí)的參與。
大腦的兩個(gè)輔助部門，基底神經(jīng)節(jié)負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)指令的準(zhǔn)備和糾正一些在命令傳遞過(guò)程中的錯(cuò)誤；小腦在運(yùn)動(dòng)的全過(guò)程中行使協(xié)調(diào)各部門職能的責(zé)任。
皮層和腦干的命令發(fā)出以后，傳遞到了“地方官員”脊髓或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池中。有的信息是直達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)節(jié)，有的是通過(guò)脊髓神經(jīng)傳達(dá)給運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池中的各個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元就開(kāi)始給肌肉下達(dá)干活（運(yùn)動(dòng)）的指令。同時(shí)脊髓也會(huì)通過(guò)各種感覺(jué)神經(jīng)元將運(yùn)動(dòng)的結(jié)果匯總分析，如果分析出簡(jiǎn)單問(wèn)題則自行處理，復(fù)雜問(wèn)題則上報(bào)“中央（運(yùn)動(dòng)皮層或腦干）”等待指示。
這里要引入一個(gè)概念，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（Upper Motor Neuron，UMN）和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（Lower Motor Neuron，LMN）。
UMN指的是不與肌肉直接聯(lián)系的皮層，即腦干和脊髓中的神經(jīng)元（不包括小腦和基底神經(jīng)節(jié)這種輔助性腦區(qū)的神經(jīng)元）；LMN則指的是與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)連接的基層干部。
ASL的病變發(fā)生在這兩種神經(jīng)元所構(gòu)成的運(yùn)動(dòng)命令信息傳遞鏈上，作為底層的肌肉并沒(méi)有發(fā)生病變，但會(huì)隨著神經(jīng)活動(dòng)的減弱而萎縮。
⭐ 分類
根據(jù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的分類，ALS可分為L(zhǎng)MN受損型和UMN受損型。
區(qū)分二者的關(guān)鍵點(diǎn)是，LMN受損型一開(kāi)始就直接發(fā)生在與肌肉接觸的神經(jīng)元中，因此癥狀為肌肉松弛且力量減弱（軟癱）、肌張力和肌反射減弱、抽搐和痙攣、巴賓斯基征陰性；UMN受損型則會(huì)導(dǎo)致痙攣性癱瘓（硬癱）、肌肉張力和反射亢進(jìn)、廢用性萎縮和巴賓斯基征陽(yáng)性。
✔ 巴賓斯基征：
指的是伸肌足底反應(yīng)，拿支筆戳腳底板，正常的話，腳趾會(huì)出現(xiàn)類似握拳的反射。如果腳趾向上翻，那就應(yīng)該去醫(yī)院看看了，因?yàn)榧幢悴皇茿LS，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元也出故障了。
另外，LMN比UMD的肌肉萎縮來(lái)得更早，且進(jìn)程更快，UMN在早期有一定的肌肉功能亢進(jìn)。
ALS主要病灶雖位于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，但由于病癥與很多小腦以及肌肉萎縮相關(guān)的疾病相似，因此診斷并非易事。
特別是，UMN型ALS常常和同為UMN疾病的原發(fā)性側(cè)索硬化（Primary lateral sclerosis, PLS）混淆；LMN型ALS又與進(jìn)行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy, PMA）糾纏不清。
有一些國(guó)家干脆把PLS和PMA也歸類到ALS。由于分類不清晰，導(dǎo)致許多流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)差異。
ALS常常伴有額顳葉認(rèn)知障礙。非額顳葉認(rèn)知障礙患者像霍金一樣，思維能力不會(huì)受到明顯損傷。
早發(fā)型和晚發(fā)型ALS在很多情況也有明顯區(qū)別。比如，有相當(dāng)數(shù)量的早發(fā)型病患，診斷后的存活期超過(guò)10年；而大多數(shù)晚發(fā)型病程極快，如海綿寶寶之父海倫伯格。
此外，ALS還有延髓型和脊髓型之分。復(fù)雜繁多的癥狀和病理狀態(tài)讓分類困難，而且每個(gè)病人的病程進(jìn)展差別很大。即便是相同年齡有著相同起始癥狀，病情的改變方向和存活時(shí)間也千差萬(wàn)別，有的病情是漸進(jìn)式的，有的是階梯式的。
所以，建立清晰的ALS分類體系是十分有必要且迫切的。
⭐ 療法研究
目前市場(chǎng)上針對(duì)ALS的藥物只有兩種：
❖ 利魯唑（Riluzole），能使生存期平均延長(zhǎng)2-3個(gè)月，對(duì)延髓型效果較好，在早期效果也較好。其機(jī)理暫未有充分的闡明，目前歸結(jié)于對(duì)突觸前谷氨酸的抑制作用上，但抑制了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)影響到患者的精神和運(yùn)動(dòng)的衰弱。該藥物并發(fā)癥較為復(fù)雜，因此會(huì)需要很多藥物控制并發(fā)癥的發(fā)生。
❖ 依達(dá)拉奉（Edaravone），來(lái)自日本，能減輕ALS中各種身體機(jī)能的失能，但只對(duì)小部分早發(fā)型有效。其機(jī)理可能是通過(guò)抑制細(xì)胞過(guò)度氧化損傷，從而對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)。該藥物也有嚴(yán)重的副作用，而且費(fèi)用高達(dá)14萬(wàn)美元一年。
還有一些輔助手段可以對(duì)ALS進(jìn)行緩解：
❖ 無(wú)創(chuàng)通氣：是針對(duì)晚期失去自主呼吸能力的輔助手段。其原理很簡(jiǎn)單，患者佩戴一個(gè)蓋住口鼻的面罩，設(shè)定頻率用泵通過(guò)口鼻將空氣壓入肺中，起到輔助呼吸的作用。一般睡眠時(shí)使用，晚期失去意識(shí)很可能因無(wú)法主動(dòng)呼吸而窒息。有研究表明，同時(shí)使用NIV對(duì)壽命的延長(zhǎng)作用比單獨(dú)使用利魯唑要好，而且生存質(zhì)量評(píng)估結(jié)果也較好。但伴有認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙和延髓功能嚴(yán)重受損的患者無(wú)法接受這種治療。
❖ “插管”：需要切斷氣管直接插入外部氣體輸送裝置，適合對(duì)NIV無(wú)效的、呼吸系統(tǒng)功能更弱的患者。該方法生活質(zhì)量會(huì)大大降低，而且費(fèi)用極高。不同國(guó)家對(duì)這種療法的接受程度不一，在日本有30%的患者能接受“插管”，而在歐美只有5%的患者愿意以這種方式多活幾個(gè)月。
參考文獻(xiàn)及引用圖片來(lái)源：
[1] Dale Purves et al. Neuroscience.Sinauer Associates.2018.9781605353807,1605353809
[2] https://en.wikipedia.org/
[3] Al-Chalabi A , Hardiman O ,Kiernan M C , et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a newclassification system[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(11):1182-1194.
ALS的發(fā)病率為1.9/105，患病率為4.5/105，平均發(fā)病年齡為55歲（發(fā)病率：每年新增病人比例；患病率：現(xiàn)有病人占總?cè)丝诒龋?/span>
數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)疾控中心
在歐美等國(guó)家發(fā)病率較高，為2.6/105，患病率高達(dá)約7-9/105。男性發(fā)病率高于女性，白種人發(fā)病率也高于其他，而白種人中的盎格魯-撒克遜和日耳曼人顯著高于拉丁人。
數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)疾控中心
相較之下，我們東亞黃種人的發(fā)病率較低，為0.8/105，南亞為0.7/105。正因如此，歐美關(guān)于ALS的研究投入較大，占全世界研究項(xiàng)目的80%以上。
上述大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源歐洲、北美、東亞和南亞，其他地區(qū)的數(shù)據(jù)比較匱乏。局部研究發(fā)現(xiàn)部分如關(guān)島、紀(jì)伊半島等的發(fā)病率為世界平均發(fā)病率的50-100倍。
⭐ 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)
ALS主要造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肌肉只能算是次生損傷。在正常機(jī)體里，有一套運(yùn)動(dòng)神經(jīng)體系有條不紊地進(jìn)行著：
大腦的兩個(gè)輔助部門，基底神經(jīng)節(jié)負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)指令的準(zhǔn)備和糾正一些在命令傳遞過(guò)程中的錯(cuò)誤；小腦在運(yùn)動(dòng)的全過(guò)程中行使協(xié)調(diào)各部門職能的責(zé)任。
皮層和腦干的命令發(fā)出以后，傳遞到了“地方官員”脊髓或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池中。有的信息是直達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)節(jié)，有的是通過(guò)脊髓神經(jīng)傳達(dá)給運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)池中的各個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元就開(kāi)始給肌肉下達(dá)干活（運(yùn)動(dòng)）的指令。同時(shí)脊髓也會(huì)通過(guò)各種感覺(jué)神經(jīng)元將運(yùn)動(dòng)的結(jié)果匯總分析，如果分析出簡(jiǎn)單問(wèn)題則自行處理，復(fù)雜問(wèn)題則上報(bào)“中央（運(yùn)動(dòng)皮層或腦干）”等待指示。
這里要引入一個(gè)概念，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（Upper Motor Neuron，UMN）和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（Lower Motor Neuron，LMN）。
UMN指的是不與肌肉直接聯(lián)系的皮層，即腦干和脊髓中的神經(jīng)元（不包括小腦和基底神經(jīng)節(jié)這種輔助性腦區(qū)的神經(jīng)元）；LMN則指的是與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)連接的基層干部。
ASL的病變發(fā)生在這兩種神經(jīng)元所構(gòu)成的運(yùn)動(dòng)命令信息傳遞鏈上，作為底層的肌肉并沒(méi)有發(fā)生病變，但會(huì)隨著神經(jīng)活動(dòng)的減弱而萎縮。
⭐ 分類
根據(jù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的分類，ALS可分為L(zhǎng)MN受損型和UMN受損型。
區(qū)分二者的關(guān)鍵點(diǎn)是，LMN受損型一開(kāi)始就直接發(fā)生在與肌肉接觸的神經(jīng)元中，因此癥狀為肌肉松弛且力量減弱（軟癱）、肌張力和肌反射減弱、抽搐和痙攣、巴賓斯基征陰性；UMN受損型則會(huì)導(dǎo)致痙攣性癱瘓（硬癱）、肌肉張力和反射亢進(jìn)、廢用性萎縮和巴賓斯基征陽(yáng)性。
✔ 巴賓斯基征：
指的是伸肌足底反應(yīng)，拿支筆戳腳底板，正常的話，腳趾會(huì)出現(xiàn)類似握拳的反射。如果腳趾向上翻，那就應(yīng)該去醫(yī)院看看了，因?yàn)榧幢悴皇茿LS，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元也出故障了。
另外，LMN比UMD的肌肉萎縮來(lái)得更早，且進(jìn)程更快，UMN在早期有一定的肌肉功能亢進(jìn)。
ALS主要病灶雖位于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，但由于病癥與很多小腦以及肌肉萎縮相關(guān)的疾病相似，因此診斷并非易事。
特別是，UMN型ALS常常和同為UMN疾病的原發(fā)性側(cè)索硬化（Primary lateral sclerosis, PLS）混淆；LMN型ALS又與進(jìn)行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy, PMA）糾纏不清。
有一些國(guó)家干脆把PLS和PMA也歸類到ALS。由于分類不清晰，導(dǎo)致許多流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)差異。
早發(fā)型和晚發(fā)型ALS在很多情況也有明顯區(qū)別。比如，有相當(dāng)數(shù)量的早發(fā)型病患，診斷后的存活期超過(guò)10年；而大多數(shù)晚發(fā)型病程極快，如海綿寶寶之父海倫伯格。
此外，ALS還有延髓型和脊髓型之分。復(fù)雜繁多的癥狀和病理狀態(tài)讓分類困難，而且每個(gè)病人的病程進(jìn)展差別很大。即便是相同年齡有著相同起始癥狀，病情的改變方向和存活時(shí)間也千差萬(wàn)別，有的病情是漸進(jìn)式的，有的是階梯式的。
所以，建立清晰的ALS分類體系是十分有必要且迫切的。
⭐ 療法研究
目前市場(chǎng)上針對(duì)ALS的藥物只有兩種：
❖ 利魯唑（Riluzole），能使生存期平均延長(zhǎng)2-3個(gè)月，對(duì)延髓型效果較好，在早期效果也較好。其機(jī)理暫未有充分的闡明，目前歸結(jié)于對(duì)突觸前谷氨酸的抑制作用上，但抑制了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)影響到患者的精神和運(yùn)動(dòng)的衰弱。該藥物并發(fā)癥較為復(fù)雜，因此會(huì)需要很多藥物控制并發(fā)癥的發(fā)生。
❖ 依達(dá)拉奉（Edaravone），來(lái)自日本，能減輕ALS中各種身體機(jī)能的失能，但只對(duì)小部分早發(fā)型有效。其機(jī)理可能是通過(guò)抑制細(xì)胞過(guò)度氧化損傷，從而對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)。該藥物也有嚴(yán)重的副作用，而且費(fèi)用高達(dá)14萬(wàn)美元一年。
圖片來(lái)源于：https://en.wikipedia.org/
其他藥物只能減輕痛苦，主要包括減輕神經(jīng)痛、緩解疲憊、放松肌肉、抗痙攣、抑制口水和痰等外在癥狀的藥物。還有抗抑郁，抗焦慮等精神藥物，以及一些對(duì)認(rèn)知功能有幫助的藥品，這里就不一一舉例了。還有一些輔助手段可以對(duì)ALS進(jìn)行緩解：
❖ 無(wú)創(chuàng)通氣：是針對(duì)晚期失去自主呼吸能力的輔助手段。其原理很簡(jiǎn)單，患者佩戴一個(gè)蓋住口鼻的面罩，設(shè)定頻率用泵通過(guò)口鼻將空氣壓入肺中，起到輔助呼吸的作用。一般睡眠時(shí)使用，晚期失去意識(shí)很可能因無(wú)法主動(dòng)呼吸而窒息。有研究表明，同時(shí)使用NIV對(duì)壽命的延長(zhǎng)作用比單獨(dú)使用利魯唑要好，而且生存質(zhì)量評(píng)估結(jié)果也較好。但伴有認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙和延髓功能嚴(yán)重受損的患者無(wú)法接受這種治療。
❖ “插管”：需要切斷氣管直接插入外部氣體輸送裝置，適合對(duì)NIV無(wú)效的、呼吸系統(tǒng)功能更弱的患者。該方法生活質(zhì)量會(huì)大大降低，而且費(fèi)用極高。不同國(guó)家對(duì)這種療法的接受程度不一，在日本有30%的患者能接受“插管”，而在歐美只有5%的患者愿意以這種方式多活幾個(gè)月。
圖片來(lái)源于：https://en.wikipedia.org/
參考文獻(xiàn)及引用圖片來(lái)源：
[1] Dale Purves et al. Neuroscience.Sinauer Associates.2018.9781605353807,1605353809
[2] https://en.wikipedia.org/
[3] Al-Chalabi A , Hardiman O ,Kiernan M C , et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a newclassification system[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(11):1182-1194.
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