SPOP突變前列腺癌耐藥機制及進(jìn)行分子靶向治療方法
研究動態(tài)
該研究首次發(fā)現(xiàn)BRD2、BRD3和BRD4（BET蛋白，一類可以和乙�；M蛋白結(jié)合的表觀遺傳學(xué)調(diào)控蛋白）是SPOP的作用底物。正常細(xì)胞中SPOP通過蛋白酶體途徑促進(jìn)BET蛋白的泛素化降解，將BET蛋白維持在較低水平。
圖1. 99例表達(dá)野生型SPOP或突變型SPOP的前列腺癌中BRD2, BRD3和BRD4免疫組化圖及其量化指標(biāo)（圖片來源《Nature》）
SPOP突變導(dǎo)致其與BET蛋白的相互作用及其促進(jìn)BET蛋白泛素化降解的能力大為降低，BET蛋白在腫瘤組織中大量積累。BET蛋白如果積累則促進(jìn)膽固醇合成相關(guān)代謝酶類（如FDFT1, DHCR24，DHCR7等）和小GTP酶 RAC1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而激活A(yù)KT/mTORC1信號通路，促進(jìn)耐藥腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。
圖2. （左）基因熱圖，相比于野生型SPOP，在突變型SPOP的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)DFT1, DHCR24，DHCR7和RAC1等被上調(diào)。（右）維恩圖解（圖片來源《Nature》）
BET小分子抑制劑（如JQ1、I-BET 762見圖3）具有廣譜、高效的抗腫瘤效果，但單獨在突變型SPOP腫瘤細(xì)胞中，由于BET蛋白大量積累，所以其抑瘤效果大大降低。然而，和AKT抑制劑聯(lián)用，則又可以恢復(fù)前列腺癌細(xì)胞對BET抑制劑的敏感性。
圖3. I-BET 762 （GSK 525762A，which was purchased from MedchemExpress）
該研究不僅闡明了SPOP突變促進(jìn)腫瘤惡性增殖的分子機制（F133殘疾突變），同時揭示了BET蛋白是SPOP的真正降解底物，SPOP突變亞型前列腺癌對BET抑制劑存在天然耐藥現(xiàn)象，并找到了SPOP突變腫瘤惡性增值的相關(guān)通路：AKT/mTORC1信號通路。提出了治療SPOP突變前列腺癌的治療方法：采用BET抑制劑和AKT抑制劑聯(lián)合使用能有效逆轉(zhuǎn)BET抑制劑耐藥。
圖4. 野生型SPOP、突變型SPOP與BET的關(guān)系、SPOP與AKT/ mTORC1通路關(guān)系、耐藥腫瘤中BET抑制劑單獨使用或與AKT/抑制劑聯(lián)用效果示意圖。
M君有話說：
本文的核心意義不僅在于提出BET蛋白可以作為前列腺癌有希望的生物標(biāo)志物，并且為該亞型前列腺癌的精準(zhǔn)治療提供了理論指導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)：
[1] P Zhang, et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation. Nature Medicine, 2017, 23, 1055-1062.
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相關(guān)產(chǎn)品
I-BET 762
I-BET 762是一種 BET bromodomain 抑制劑，IC50 為 32.5-42.5 nM。
