有學(xué)者研究表明^[1]，ALK 基因發(fā)生易位和重排是神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤發(fā)病的原因。因此研究人員，合成了多種高效且具有選擇性的 ALK 抑制劑^[2]，延緩 ALK 型癌癥的發(fā)展。隨著 ALK 抑制劑研究的不斷深入，這類抑制劑的耐藥性問題也伴隨而來，使其應(yīng)用受到了一定的限制。

Miyazaki 等研究發(fā)現(xiàn)^[3], ALK 抑制劑對神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ALK 驅(qū)動）的耐藥性可以通過 ALK 抑制劑與 p53 激活劑的聯(lián)合治療來達到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。ALK 抑制劑在神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ALK 驅(qū)動）中，雖然可以使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，但是卻并不能使腫瘤細(xì)胞死亡。克唑替尼 (crizotinb,CR) 和艾樂替尼 (Alectinib,AL) 是兩種 ALK 抑制劑，NB39-nu 細(xì)胞系和 NB1 細(xì)胞系是兩株神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系。圖1a 和1b 表明，ALK 抑制劑克唑替尼和艾樂替尼均可以濃度依賴性地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；而圖1c和1d 顯示，ALK 抑制劑克唑替尼和艾樂替尼均沒有表現(xiàn)出明顯得細(xì)胞殺傷能力。研究結(jié)果表明，ALK 抑制劑常在 G1 期阻止細(xì)胞增殖，進而阻止 ALK 的磷酸化以及其下游信號通路（圖1）。

圖1. ALK抑制劑導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，但未能使細(xì)胞死亡（圖片來源：《Cell Death Discovery》）

        而在化療的過程中^[4]，腫瘤細(xì)胞中的野生型 p53 被活化，激活 p53 信號通路，進而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。那么，將 ALK 通路的抑制與 p53 途徑的激活結(jié)合起來，可能是抑制的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（ALK 驅(qū)動）生長的一種有效方法。Miyazaki 等，將 ALK 抑制劑和 p53 激活劑 Nutlin-3 聯(lián)合起來用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。如圖 2a 和 2b 所示，二者聯(lián)用可抑制細(xì)胞增殖，并且提高細(xì)胞死亡率。進一步研究將 ALK 抑制劑移除后，對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞再生長的影響。結(jié)果顯示，在 Nutlin-3 存在的條件下，ALK 抑制劑移除后仍可抑制細(xì)胞再生長（圖2e）。一系列數(shù)據(jù)表明，ALK 抑制劑與 p53 激活劑聯(lián)合治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ALK），具有一定的治療前景。

圖2. ALK抑制劑與p53激活劑聯(lián)合治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，可有效誘導(dǎo)細(xì)胞死亡

（圖片來源： 《CellDeath Discovery》）

單獨使用 ALK 抑制劑或 p53 激活劑都可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期的阻滯，而聯(lián)合治療則能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，展示出良好的體內(nèi)抗腫瘤效果。ALK 抑制劑和 p53 激活劑聯(lián)合治療，使作用機制從細(xì)胞周期阻滯向細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變，并且通過抑制 ALK-AKT-FOXO3a 信號通路，特定性的上調(diào) SOX4 靶蛋白。SOX4 與 p53，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)一起發(fā)揮作用，上調(diào)促凋亡蛋白 PUMA 的表達。綜上所述，本文提出了一種針對神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ALK 驅(qū)動）的新型聯(lián)合治療方式。

參考文獻

[1] ZhangI, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearrangednon-small-cell lung cancer.Lancet Oncol. 2015Oct;16(13):e510-21.

[2] ZouHY, et al.PF-06463922,an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First andSecond Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell.2015 Jul 13;28(1):70-81.

[3] Miyazaki M,et al. The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors byregulating p53-target selectivity inALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov. 2018May 10;4:56.

[4] Lu, C. & El-Deiry, W. S. Targeting p53 forenhanced radio- and chemosensitivity. Apoptosis 14, 597–606 (2009).

小M 的小思考

本文闡述了 ALK 信號通路與 p53 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡之間存在緊密的聯(lián)系，并提出了一種新的治療神經(jīng)細(xì)胞瘤的策略�；�于細(xì)胞增殖的細(xì)胞存活分析，以及基于細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性分析，對于準(zhǔn)確評估癌癥治療的療效是非常重要的。那么，這種信號通路之間的 crosstalk 是不是還有更多驚喜，等著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)呢。

相關(guān)產(chǎn)品

ALK-IN-1

ALK-IN-1是ALK激酶高效選擇性抑制劑，出自專利US20140066406 A1。

Nutlin 3

Nutlin 3 是一種有效的 MDM2 抑制劑，Ki 為 90 nM。Nutlin 可通過抑制 MDM2-p53 相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。