UBQLN4 represses homologous recombination and is overexpressed inaggressive Tumors

 Olaparib purchased from MCE.

      基因組的不穩(wěn)定性可以作為人類遺傳性疾病和癌癥的標(biāo)志。研究者們?cè)诔Ｈ旧�體隱性遺傳綜合征家族中發(fā)現(xiàn)了有害的 UBQLN4 突變。UBQLN4 的缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì)基因毒性應(yīng)激敏感性的增加和 DNA 雙鏈斷裂 (DSB) 修復(fù)的延遲。UBQLN4 是一種蛋白酶體穿梭因子，可被 ATM 磷酸化，并與泛素化的 MRE11 相互作用，從而調(diào)控同源重組介導(dǎo)的 DNA 雙鏈斷裂 (HRR) 的早期過(guò)程。UBQLN4 的缺失還會(huì)導(dǎo)致 MRE11 染色質(zhì)的保留，促進(jìn)非生理性的 HRR 的體內(nèi)體外活性。相反，UBQLN4 的過(guò)表達(dá)會(huì)抑制 HRR，促進(jìn)非同源端的連接。此外， UBQLN4 會(huì)在侵襲性腫瘤中過(guò)表達(dá)，HRR活性在腫瘤細(xì)胞中有缺陷，UBQLN4 的過(guò)表達(dá)和 PARP1 抑制劑的敏感性有關(guān)。UBQLN4 是通過(guò)從受損染色質(zhì)中去除 MRE11 來(lái)抑制 HRR 活性，從而為PARP1 抑制劑治療 UBQLN4 過(guò)表達(dá)腫瘤提供了一個(gè)治療窗口。 

Genomicinstability can be a hallmark of both human genetic disease and cancer. Researchers found a deleterious UBQLN4 mutation in families with an autosomal recessivesyndrome reminiscent of genome instability disorders. UBQLN4 curtails HRR activitythrough removal of MRE11 from damaged chromatin and thus offers a therapeutic windowfor PARP1 inhibitor treatment in UBQLN4- overexpressing tumors.

SB-3CT purchased from MCE.

       原發(fā)性腫瘤的癌細(xì)胞可以擴(kuò)散到其他組織，休眠多年，臨床上難以檢測(cè)到。而關(guān)于引起這些休眠癌細(xì)胞的覺醒、恢復(fù)增殖并發(fā)生轉(zhuǎn)移的誘因目前知之甚少。作者通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，因暴露于煙草煙霧或鼻部灌注脂多糖引起的持續(xù)性肺部炎癥，會(huì)引起擴(kuò)散的、休眠癌細(xì)胞惡性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。持續(xù)性炎癥會(huì)誘導(dǎo)胞外菌網(wǎng)(NETs) 的形成，而 NETs 是喚醒休眠癌細(xì)胞的必要條件。兩種胞外菌網(wǎng)相關(guān)的蛋白酶，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和金屬蛋白酶 9 依次切割層粘連蛋白。層粘連蛋白的改造能激活整合素 α3β1 信號(hào)從而誘導(dǎo)休眠癌細(xì)胞的增殖�？� NET 重塑層粘連蛋白的抗體能夠阻止休眠癌細(xì)胞的覺醒。阻止休眠癌細(xì)胞的覺醒的療法或許可以延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。

Cancer cells from aprimary tumor can disseminate to other tissues, remaining dormant andclinically undetectable for many years. Little is known about the cues thatcause these dormant cells to awaken, resume proliferating, and develop intometastases. Neutrophil extracellular traps (NETs) are required for awakeningdormant cancer. Antibodies against NET-remodeled laminin prevent awakening ofdormant cells, which could potentially prolong the survival of cancer patients.

ImmuneCheckpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages.

 R406, Piceatannol purchased from MCE.

     抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC) 和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)是影響抗腫瘤治療性抗體功效的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌和淋巴癌患者中，ADCP 效應(yīng)后出現(xiàn)的巨噬細(xì)胞可抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)以及T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性作用。AIM2 在ADCP 效應(yīng)后，通過(guò) FcγR 信號(hào)被招募到吞噬體，并通過(guò)破壞吞噬體膜檢測(cè)腫瘤DNA 而被激活，隨后上調(diào) PD-L1 和 IDO 的表達(dá)從而引起免疫抑制。抗 HER2 抗體、PD-L1 和 IDO 抑制劑的聯(lián)合作用可增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤免疫力和抗 HER2 的治療功效。此外，研究還顯示，曲妥珠單抗能顯著上調(diào) HER2 ⁺ 乳腺癌患者腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的 PD-L1 和 IDO�？偟膩�(lái)說(shuō)，該研究揭示了 ADCP 巨噬細(xì)胞在癌癥免疫抑制中的有害作用，并表明聯(lián)合治療性抗體和免疫檢查點(diǎn)阻斷的療法可在癌癥治療中發(fā)揮協(xié)同作用。

 Researchers found thatmacrophages after ADCP inhibit NK cell-mediated ADCC and T cell-mediatedcytotoxicity in breast cancers and lymphomas. The researche unveils adeleterious role of ADCP macrophages in cancer immunosuppression and suggestthat therapeutic antibody plus immune checkpoint blockade may providesynergistic effects in cancer treatment.

Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AMLin Preclinical Models.

 Lenalidomide, Midostaurin, Cytarabine, THZ1,NVP-2 purchased from MCE. 

      CKIα 的清除可誘導(dǎo) p53 的激活，而 CKIα 的降解正是 Lenalidomide 治療白血病前期綜合征的機(jī)制。CKIα 抑制劑，可同時(shí)靶向細(xì)胞周期依賴性激酶 CDK7 和CDK9，從而加強(qiáng) CKIα 誘導(dǎo)抑癌基因 p53 激活效應(yīng)及抗白血病的活性。驅(qū)動(dòng)癌基因的超級(jí)增強(qiáng)子(SEs)對(duì) CDK7/9 的抑制非常敏感。該研究在小鼠原發(fā)性急性髓性白血病(AML)細(xì)胞中新發(fā)現(xiàn)了多個(gè) SEs，而這些抑制劑可以抑制多個(gè) SEs，并優(yōu)先抑制 SE驅(qū)動(dòng)的癌基因的轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。此外，同時(shí)抑制 CKIα 和 CDK7和（或）CDK9 可協(xié)同穩(wěn)定 p53，抑制白血病細(xì)胞的生存和 SE 驅(qū)動(dòng)的癌基因的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。抑制劑可選擇性地清除白血病祖細(xì)胞，表明其保持造血功能和治療白血病的潛力。研究還發(fā)現(xiàn)這些抑制劑可以治療 MLL-AF9、Tet2、Flt3ITD 小鼠以及一些 AML 患者來(lái)源的移植模型的白血病，表明這些抑制劑在治療人類白血病方面的潛能。

CKIα co-targets thetranscriptional kinases CDK7 and CDK9, thereby augmenting CKIα-induced p53activation and its anti-leukemic activity. Oncogene-driving super-enhancers(SEs) are highly sensitive to CDK7/9 inhibition. Researchers found thatblocking CKIα together with CDK7 and/or CDK9 synergistically stabilize p53,deprive leukemia cells of survival and proliferation-maintaining SE-drivenoncogenes, and induce apoptosis. The study suggests that CKIα inhibitors have potentialefficacy in curing human leukemia.