糖尿病腎病 (DKD)

      糖尿病不可怕，可怕的地方是并發(fā)癥。糖尿病腎臟病變是糖尿病最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病進(jìn)而發(fā)展成尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因，與心血管疾病關(guān)系密切，這也是糖尿病的致死率增加的原因之一。

糖尿病腎病與氧化應(yīng)激

      糖尿病腎病主要的病理生理學(xué)相關(guān)因素包括糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激 (OS)、腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 激活等。其中氧化應(yīng)激在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激因其可促進(jìn)糖尿病腎病中的腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，

常作為糖尿病腎病治療的研究熱點(diǎn)。

       凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1 (Apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1) 通常通過氧化應(yīng)激在體內(nèi)被激活。ASK1 是一種廣泛表達(dá)的氧化還原敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶，可激活 p38 和 c-Jun N 末端激酶 (JNK)MAPKKs，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，炎癥和纖維化信號(hào)傳導(dǎo)。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下 ASK1 激活 JNK，從而抑制 MEKK1、NF-κB 活性，使細(xì)胞從生存走向死亡，相反，在還原狀態(tài)下硫氧還蛋白 (Trx) 通過 MEKK1-JNK 激活 NF-κB，結(jié)合并抑制 ASK1 使細(xì)胞偏向于生存的途徑。 

研究人員利用藥物高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種新型 ASK1 抑制劑，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)以提高對(duì) ASK1 的有效性和敏感性，最終合成一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性 ASK1 抑制劑 GS-444217。GS-444217 對(duì) ASK1 的自磷酸化以及下游底物磷酸化(如 p38 和 JNK )的可逆性抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性（如圖1 所示）。GS-444217 濃度為 0.3 μM 時(shí)，降低 ASK1 磷酸化，且阻止 MKK3/6，MKK4，p38 和 JNK 磷酸化；濃度為 1 μM 時(shí)，完全抑制 ASK1 活性。GS-444217 加入培養(yǎng)基后 5 分鐘開始降低 ASK1 活性，30 分鐘達(dá)到最大抑制水平。而從培養(yǎng)基中除去 GS-444217，10 分鐘后 ASK1 自磷酸化開始恢復(fù)，2 小時(shí)后完全恢復(fù)。

圖1. GS-444217抑制ASK1 活性，這種作用存在劑量依賴性

       本實(shí)驗(yàn)還在大鼠急性腎缺血再灌注 (I/R) 損傷模型中驗(yàn)證了 GS-444217 對(duì)腎小管損傷的保護(hù)作用。單劑量口服 GS-444217 可抑制氧化應(yīng)激引發(fā)的 ASK1，p38 和 JNK 磷酸化，并抑制趨化因子的表達(dá)�？诜� GS-444217 可改善雙側(cè)缺血/再灌注誘發(fā)的腎損傷，損傷后第 1 天血肌酐和血尿素氮，及組織學(xué)腎小管壞死評(píng)分和凋亡細(xì)胞數(shù)量得到改善。在單側(cè)輸尿管梗阻 (Unilateral ureteral obstruction，UUO) 模型中，GS-444217 還可緩解纖維化。

圖2.在大鼠急性腎缺血再灌注損傷模型中，GS-444217 抑制 ASK1，p38 和 JNK 活化

小M 的小思考：

    研究人員利用藥物高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種新型 ASK1 抑制劑，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)以提高對(duì) ASK1 的有效性和敏感性，最終合成一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性 ASK1 抑制劑 GS-444217。  GS-444217 可降低慢性進(jìn)行性腎臟炎癥性疾病和腎臟纖維化，且終止腎小球?yàn)V過率下降。此外，GS-444217 與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利（Enalapril）聯(lián)合用藥，導(dǎo)致蛋白尿減少和腎小球硬化的消退。從該研究結(jié)果中不難看出，ASK1 抑制劑（如 GS-444217）有望成為糖尿病腎病治療的開發(fā)熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Liles JT, etal. ASK1 contributes tofibrosis and dysfunction in models of kidney disease.J Clin Invest. 2018 Oct1;128(10):4485-4500.

相關(guān)產(chǎn)品：

HY-100844

GS-444217 是一種有效的選擇性 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1 (ASK1) 抑制劑，IC₅₀ 為 2.87±0.85 nM。