EC0489

EC0489 是一種葉酸和去乙酰長春堿酰肼的偶聯(lián)物，是葉酸受體(FR)的高親和力配體。

EC0489, 是一類小分子-藥物偶聯(lián)物（Smallmolecule drug conjugates，SMDCs），可用于轉移性腫瘤的治療。小分子藥物偶聯(lián)物(SMDCs)有其自身的優(yōu)勢，如易合成和非免疫原性。因此，SMDCs 有望替代 ADCs 類藥物，用于實體腫瘤的治療。EC0489 對葉酸受體(FR)的親和力約為葉酸的 50%。Leamon CP 等^[1]，研究發(fā)現(xiàn)葉酸受體陽性 KB 細胞對 EC0489 呈高度敏感性，IC₅₀  值為 5 nM。藥代動力學實驗研究表明，EC0489 有利于大鼠的尿排泄而非肝膽排泄，在大鼠體內(nèi)具有良好的毒理學特性。在 1 μmol/kg 的劑量下，EC0489 可減少 nu/nu 小鼠 （接種 KB 細胞）的皮下腫瘤質量。EC0489 在動物模型中的活性，表明其可能對人類癌癥的化療有作用。

參考文獻

[1] Leamon CP, et al. Reducing undesirable hepatic clearance of atumor-targeted vinca alkaloid via novel saccharopeptidic modifications. JPharmacol Exp Ther. 2011 Feb;336(2):336-43.

R916562

R916562 是有效的和有選擇性的 Axl/VEGF-R2 雙重抑制劑, IC₅₀ 值分別為 136 nM和 24 nM。

Axl 酪氨酸激酶被認為是多種細胞過程的驅動因子，這些細胞過程對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和擴散至關重要。VEGFR2 是血管內(nèi)皮生長因子信號的主要應答器，可調(diào)控內(nèi)皮細胞的遷移和增殖。R916562 對于 Axl/VEGF-R2 的 IC₅₀ 值分別為 36 nM 和 4 nM。在 MDA-MB-231 人乳腺癌異種移植模型中，R916562 可延遲和抑制腫瘤的生長。每天一次口服 R916562（85 mg/kg），治療 21 天，R916562 對腫瘤的生長抑制率(TGI)為 69%，具有統(tǒng)計學意義。每天一次口服 R916562（125 mg/kg），持續(xù) 21天，TGI 為 83%。此實驗的陽性對照-舒尼替尼（80 mg/kg），對腫瘤的 TGI 為 84%。在小鼠角膜微囊中，R916562（100 mg/kg）可使成纖維細胞生長因子誘導的新生血管減少 73%。陽性對照舒尼替尼（80 mg/kg）使新生血管減少 78%，R916562 的抗血管生成效果與舒尼替尼相當。因此，R916562 可能是一種潛在的抗腫瘤化療的血管生成和轉移藥物。

參考文獻

[1] Goff D, et al.Discovery of dual Axl/VEGF-R2 inhibitors as potential anti-angiogenic andanti-metastatic drugs for cancer chemotherapy. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Aug15; 27(16):3766-3771.

BAY-678 是具有口服生物活性的、高效的、選擇性的、人中性粒細胞彈性蛋白酶 (HNE) 的細胞滲透性抑制劑，其   IC₅₀ 值為 20 nM。BAY-678 也是被基因結構組學聯(lián)盟 (SGC) 推薦的化學探針^[1]。

 Nussbaum 等^[2]研究發(fā)現(xiàn)一種具有口服活性的 HNE 抑制劑—BAY-678，現(xiàn)已進入臨床實驗中。在這項研究中，作者在體內(nèi)和體外都鑒定了探針 BAY-678 的高效力。BAY-678 是一種口服生物活性強、選擇性強、細胞滲透性強的 HNE 抑制劑，IC₅₀  為 20 nM, K_i 值為 700 nM。該化合物是 HNE 的第 4 代抑制劑。此外，BAY-678 在大鼠和小鼠中也顯示出重要的肺血流動力學和血管作用。在 COPD 患者和健康志愿者作為對照組的臨床試驗中，證實了 BAY-678 的安全性和有效性。

參考文獻

[1] von Nussbaum F, et al. Neutrophil elastase inhibitors for thetreatment of (cardio)pulmonary diseases: Into clinical testing with pre-adaptivepharmacophores. Bioorg Med Chem Lett. 2015 Oct 15;25(20):4370-81.

[2]von Nussbaum F,et al. Freezing the Bioactive Conformation to Boost Potency: The Identificationof BAY 85-8501, a Selective and Potent Inhibitor of Human Neutrophil Elastasefor Pulmonary Diseases. ChemMedChem. 2015 Jul;10(7):1163-73.