目前對于慢性乙型肝炎（CHB）的治療還不能像DAA治療丙肝那樣完全治愈，只能最大限度地長期抑制病毒的增長。

而由于HBV感染的復雜性和藥物療效的局限性，需要我們治療慢性乙肝的時候實行精準治療。

那么如何精準治療？首先需要精準檢測。

本期給大家分享的是來自天津市肝病醫(yī)學研究所的一篇名為《基于PCR測序技術的HBV感染者耐藥突變臨床分析》的文章。

作者利用PCR測序技術成功分析了HBV感染者核苷(酸)類似物（NAs）耐藥突變情況以及HBV基因型的分布，為臨床合理用藥提供了參考。

本篇文章涉及到了耐藥檢測技術、常用核苷（酸）類似物的耐藥率、TDF耐藥突變等多個臨床治療CHB所遇到的問題，所以今天就從以下5個方面來給大家做個簡單的解讀。

1.HBV感染者耐藥檢出率高達37.5%，非精準用藥會增加耐藥率的發(fā)生

本篇文章中317例HBV感染者，119例發(fā)生了耐藥突變，耐藥率高達37.5％。其中單用恩替卡韋的耐藥率為16.3%明顯高于臨床試驗數(shù)據(jù)，值得重點關注。

此外，在幾種治療方式中聯(lián)合或序貫治療的患者124例人數(shù)最多，其中65例出現(xiàn)了耐藥突變，耐藥率也最高。

這說明現(xiàn)在很多患者接受的是非精準用藥，同時使用多種藥物或是多次更換藥物的治療方式會加速耐藥的發(fā)生。

2.不同核苷（酸）類似物具有不同的突變位點及耐藥途徑

本研究中拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替比夫定都出現(xiàn)了多個耐藥突變位點，rtM204I/V是主要的耐藥突變類型。

其中2例患者出現(xiàn)TDF耐藥突變，rtA194T是TDF主要的耐藥突變類型，其他研究中鮮有報道。

14例患者出現(xiàn)TDF不敏感位點突變，多個指南明確指出rtN236T是TDF的不敏感位點。

TDF和ETV屬于高耐藥屏障藥物，若患者存在拉米夫定耐藥或預存耐藥將會大大提高恩替卡韋的耐藥率。

本研究中發(fā)生的2例TDF耐藥突變，患者也都有LAM使用史。

TDF作為核苷(酸)類藥物，長期治療可能發(fā)生病毒耐藥變異，此點為核苷(酸)類藥物治療的缺陷。

3.C基因型HBV易發(fā)生多重耐藥

本研究檢測到的發(fā)生耐藥突變的119例患者中， 8例B型患者有2例(25.0％)發(fā)生了多重耐藥突變；110例C型患者中有45例(40.9％)發(fā)生了多重耐藥突變，其中采用單一NAs治療的共計9例，采用多藥聯(lián)合或序貫治療的共計36例；D型沒有發(fā)生多重耐藥突變的病例。

在一定程度上，提示C基因型HBV更易發(fā)生多重耐藥，這為C型HBV感染病例的難治性提供了新的證據(jù)。

4.合理及時進行耐藥檢測，精準用藥可降低耐藥的發(fā)生

隨著核苷類似物的普遍應用，耐藥性已經(jīng)成為一個重要問題。預防勝于治療是醫(yī)學的基本原則，合理應用NAs治療慢性HBV是防止耐藥性發(fā)生最有效的措施。

目前為減少療效不佳和耐藥突變的發(fā)生，提倡個性化治療。

本研究分析了317例HBV感染者接受NAs治療過程中出現(xiàn)耐藥突變的情況以及HBV基因型，根據(jù)病人的個體情況制定了相應的治療方案，保證了最佳治療效果。

5.PCR測序技術（Sanger測序）是乙肝耐藥和分型檢測的最佳選擇

本篇文章利用Sanger測序技術成功檢測了308例HBV感染者NAs耐藥突變情況，為后續(xù)分析提供了可能。

Sanger測序法是分子診斷領域的金標準，具有多個檢測優(yōu)勢：

1.結果準確可靠，假陽性低

2.可連續(xù)檢測一段核苷酸序列，覆蓋范圍廣，結果直觀可視

3.目標明確，可以進行個性化位點檢測

Sanger測序能夠一次性進行常見型別分型和耐藥位點檢測，結果精準，性價比高

2017版衛(wèi)計委在《感染性疾病相關個體化醫(yī)學分子檢測技術指南》中明確指出：DNA序列分析是檢測基因突變最直接可信的方法，是所有其他檢測變異技術的基礎。

通過本篇文章可以看出抗病毒治療是一個漫長的過程，精準檢測在用藥過程中必不可少。通過檢測嚴密監(jiān)測耐藥的發(fā)生，才能做到早檢測、早治療。

最終達到抗病毒治療的四個目標：療效最大化、耐藥最小化、費用盡可能最少化和療程個體化。

乙肝精準用藥三部曲

Ps：以上內(nèi)容僅代表本篇解讀文章的觀點，并不能表示本公眾號的全部意見。

解讀文獻：

蔣貝, 戴晨陽, 李秀梅, et al. 基于PCR測序技術的HBV感染者耐藥突變臨床分析[J]. 中華肝臟病雜志,2016, 24(1):36

文章通訊作者

陸偉，男，主任醫(yī)師，上海交大特聘教授，中華消化學院教授，華北煤炭醫(yī)學院教授，院長，天津市醫(yī)科大學研究生導師，中華醫(yī)學會消化分會全國委員，天津肝病分會常委，天津影象技術研究會副主任委員，《天津醫(yī)藥》、《實用肝臟病學》等雜志編委，擅長肝炎、肝硬化及并發(fā)癥、肝癌、胃腸病等的診治  

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乙肝病毒耐藥和分型檢測（Sanger測序法）

 

• 檢測常見的YMDD突變M204V/I，也可以同時獲得RT逆轉錄區(qū)的其他多個耐藥突變位點，包括有文獻支持的A181V/T，N236T，I169T，L180M，T184A/G/S/I/L/F，S202G/I，M250V/L/I，V173L，A194T，對未知耐藥位點和發(fā)生變異的病毒有很好的臨床和科研參考價值
• 檢測六種主要乙肝藥物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，恩曲他濱，阿德福韋和替諾福韋）的耐藥以及乙肝病毒分型信息
• 分子診斷技術金標準，耐藥和分型一步到位
• 國內(nèi)唯一獲得CFDA的Sanger測序法的乙肝耐藥分析檢測
• CFDA注冊證：國食藥監(jiān)械（準）字2014第3401444號