血腦屏障 (BBB) 是哺乳動物的一種特殊結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)血液和血液之間離子、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的流入和流出，將大腦與血液分開，并維持中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的穩(wěn)態(tài)。該屏障主要由腦微血管內(nèi)皮細胞 (BMEC)、星形膠質(zhì)細胞和周細胞組成。
 

轉(zhuǎn)化生長因子β1 (TGFβ1) 是轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFβ) 家族成員之一，是一種多效性細胞因子，在多種病理和生理過程中發(fā)揮重要作用。
 

Hedgehog信號通路是重要的信號傳導通路，在多個物種中是保守的，并且在生理和病理過程的許多方面發(fā)揮著重要作用。典型Hedgehog信號由三種分泌配體Shh、Ihh和Dhh激活，細胞間信號由轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2和Gli3轉(zhuǎn)導。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Hedgehog信號通路決定了神經(jīng)管的形成和發(fā)育。
 

目前，已有研究表明Hedgehog信號與TGFβ1級聯(lián)反應(yīng)在癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的相互作用。那么Hedgehog信號和TGFβ1級聯(lián)反應(yīng)之間的串擾是否會影響血腦屏障的功能呢，目前還尚不清晰。
 

華中農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院農(nóng)業(yè)微生物學國家重點實驗室和湖北省預防獸醫(yī)學重點實驗室聯(lián)合在Brain Sciences雜志上發(fā)表了一篇名為《Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood–Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells》，該文闡明了TGFβ1 介導的星形膠質(zhì)細胞和大腦內(nèi)皮細胞之間的細胞間交流，這一發(fā)現(xiàn)將拓寬關(guān)于血腦屏障內(nèi)穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)有知識，也可能有助于進一步改善血腦屏障功能障礙的治療策略。
 

作者通過構(gòu)建人腦微血管內(nèi)皮細胞 (hBMECs) 與U251的單培養(yǎng)和共培養(yǎng)模型，證實了星形膠質(zhì)細胞衍生的TGFβ1增強了BMECs的屏障功能。實時熒光定量PCR、免疫印跡和酶聯(lián)免疫吸附試驗等多種實驗表明TGFβ1在BMECs中觸發(fā)Smad2/3的激活增加了Gli2的表達，Gli2是Hedgehog信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Gli2與ZO-1啟動子結(jié)合，增強ZO-1的表達，從而維持血腦屏障。星形膠質(zhì)細胞來源的TGFβ1觸發(fā)BMECs中的TGFβ1-TGFBRII-Smad2/3-Gli1/2-ZO-1軸并維持正常的BBB功能。
 

文中作者通過免疫熒光技術(shù)，利用Echo Revolve正倒置一體顯微鏡進行免疫熒光觀察。使用50ng/mL的重組TGFβ1 (rTGFβ1) 來刺激單層hBMECs，BMECs用綠色CD31標記，結(jié)果表明與對照組相比，ZO-1表達顯著增加。
 

 

用4mg/kg的TGFβ/Smads信號抑制劑SD208處理小鼠，圖中虛線環(huán)表示BMECs中的Gli1或Gli2的表達量，結(jié)果表明與對照組相比，ZO-1、 Gli1和Gli2表達量均減少。
 

 

內(nèi)皮屏障功能方面發(fā)揮重要作用，提高了對血腦屏障功能的研究。這一發(fā)現(xiàn)也可能表明未來有可能使用TGFβ1和Hedgehog信號級聯(lián)來輔助治療血腦屏障功能障礙。

參考文獻：

Fu J, Li L, Huo D, et al. Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood-Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells. Brain Sci. 2021;11(1):77. Published 2021 Jan 8. doi:10.3390/brainsci11010077