據(jù)世界衛(wèi)生組織《全球衛(wèi)生估計-2020》統(tǒng)計顯示，中風（腦卒中）已成為全球排名第二的殺手，緊隨缺血性心臟病之后。同時，腦卒中也是引起健康成人殘疾的第一位原因，在存活者中，90%會有不同的功能缺失。這不僅給病人家庭帶來了極大的痛苦和沉重的醫(yī)療費用，也給社會帶來了巨大的負擔。
 

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，在已知的中風發(fā)病機制中，動脈閉塞引起的缺血性卒中是中風的主要原因。在治療手段上，組織纖溶酶原激活劑（tPA）是被FDA批準的缺血性或血栓性中風的唯一治療方法，但該藥品需要在癥狀發(fā)作后三小時內靜脈注射，治療效果才最佳。而出血性腦卒中目前還未找到有效的治療方法，病人無藥可用[1]。

在藥物基礎研究領域，隨著腦卒中的動物模型（MCAO、血管阻塞等）日益成熟，研究人員通過搭建不同動物模型研究腦卒中的發(fā)病機制，不斷篩選和評估候選藥物，希望獲得腦卒中有效的治療方法。

但在藥物評估的實驗中，研究人員通過腹腔、尾靜脈注射或者灌胃等全身性給藥方式對動物進行長期實驗，這種實驗方式不僅會引起動物應激反應，也會對后期藥效評價所需要的行為學實驗等可能造成影響。此外，由于血腦屏障(BBB)的存在，藥物難以輸送到大腦里，顯著降低全身給藥方式后藥物在的腦內濃度，導致往往需要更多的藥量才能使藥物在腦內達到理想的水平，這對于比較珍貴的藥物來說就是極大的浪費[2]。

因此，如何既能避免動物的應激以便每日持續(xù)給藥，又能繞過血腦屏障達到足夠高的腦內藥物濃度就顯得尤為重要。
 

_{血腦屏障[3]}

//植入式緩釋泵-高效穩(wěn)定給藥系統(tǒng)

植入式緩釋泵可在動物體內恒定的釋放藥物，讓新藥藥效測試穩(wěn)定、可持續(xù)。

• 操作簡便，一次埋置操作，即可實現(xiàn)最長4周持續(xù)給藥。
• 持續(xù)的輸注可保持血漿內藥物足夠的濃度以及足夠的作用時間以引起效果；
• 通過輸注配套的導管靶向腦區(qū)直接給藥，避免了血腦屏障帶來的藥物阻隔作用，大大減少藥物消耗。
• 持續(xù)持久的釋放藥物，減少反復抓取與注射小鼠帶來應激刺激，保證動物處于正常生理狀態(tài)確保實驗的重復性。

//應用案例

隨著緩釋泵逐漸廣泛應用于腦卒中動物模型的給藥研究中，輸送的藥物種類也多達幾十種，如激素、干擾RNA、生長因子、通路抑制劑等。多篇文獻數(shù)據(jù)表明“采用緩釋泵給藥可避免過多動物應激，以保持血漿內藥物濃度水平的持續(xù)恒定”。

如在探討神經(jīng)發(fā)生與腦卒中后認知功能恢復之間的因果關系[4]文獻中，作者通過dMCAO模型，發(fā)現(xiàn)卒中幸存者中，患遲發(fā)卒中后癡呆的幾率高50%，需要尋找有效的治療干預來促進腦卒中后認知功能的恢復，但是腦卒中導致的認知障礙或認知恢復的潛在機制是不太清楚的。作者推測可能與神經(jīng)發(fā)生有關，模擬通過條件消除神經(jīng)祖細胞觀察是否會影響卒中后的認知功能。

作者采用緩釋泵裝載更昔洛韋（GCV; 200 mg/kg/d），在卒中誘發(fā)前持續(xù)輸注4周，保證GCV效果的可持續(xù)性，有效的減少了1型（eGFP標記）和2型（DCX標記）神經(jīng)祖細胞。
 

為觀測腦血流量，實時檢測卒中模型指標，作者對再灌注1h后的腦血流量進行檢測，對照組和GCV處理組的腦血流量的下降程度沒有顯著差異，提示神經(jīng)祖細胞的損失對腦卒中后腦血流灌注無不良影響。
 

瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)監(jiān)測效果
 

//總結

利用卒中動物模型篩選、開發(fā)更有效的神經(jīng)藥物，以便治愈卒中發(fā)生后造成的神經(jīng)損傷，對科研工作者來說仍舊任重道遠。相信隨著新的研究方法、工具不斷更新，技術的進步，腦卒中的治療這一世界難題終將會被攻克。

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1. Bruce C. V., et al. Ischaemic stroke. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1):70.

2. Eduardo H, et al. Implantation of Miniosmotic Pumps and Delivery of Tract Tracers to Study Brain Reorganization in Pathophysiological Conditions. J Vis Exp. 2016; 18(107):e52932.

3. James Keaney, et al. The dynamic blood-brain barrier. FEBS J. 2015; 282(21):4067-79.

4. Chongran Sun, et al.Conditional ablation of neuroprogenitor cells in adult mice impedes recovery of poststroke cognitive function and reduces synaptic connectivity in the perforant pathway.J Neurosci. 2013; 33(44):17314-25