先天免疫細(xì)胞，如樹突細(xì)胞(DCs)，通過模式識(shí)別受體(PRRs)的病原體相關(guān)分子模式及損傷相關(guān)分子模式（PAMP/DAMPs），識(shí)別病原體及ICD等釋放的癌癥新生抗原等，以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤。

 

 

這些機(jī)制觸發(fā)促炎程序，釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子和I型干擾素，并伴隨DC細(xì)胞成熟和向淋巴結(jié)遷移，參與適應(yīng)免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)和激活抗原特異性T細(xì)胞。T細(xì)胞在趨化因子梯度的吸引下，浸潤(rùn)到腫瘤床，識(shí)別其同源抗原后，介導(dǎo)腫瘤消除。
 

腫瘤免疫循環(huán)（文獻(xiàn)1）

 

其他先天免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，分別通過吞噬作用和細(xì)胞毒性機(jī)制直接殺死腫瘤細(xì)胞來消除腫瘤。

 

天然免疫激活藥物

 

Toll-like Receptors (TLRs)激動(dòng)劑及拮抗劑

 

TLRs是在多種細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)的高度保守的跨膜和細(xì)胞內(nèi)PRRs，在先天免疫細(xì)胞監(jiān)視微生物病原體中起著關(guān)鍵作用。

 

在人類中，已經(jīng)鑒定了10個(gè)TLRs，它們表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、APC以及多種非免疫細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TLRs定位在細(xì)胞的兩個(gè)不同區(qū)域：細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)小體。TLR1、2、5和6存在于質(zhì)膜，TLR3、7、8和9表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)小體，而TLR4兩個(gè)位置都有。

 

 

TLRs腫瘤免疫雙重作用

 

抗腫瘤活性

 

TLRs在腫瘤微環(huán)境表達(dá)于免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。比如化療等引起DMAPs，可以激活TLR4等導(dǎo)致DC成熟，激活TLR9激活pDC釋放1型干擾素，激活TLR7/8誘導(dǎo)M2型TAM向抗腫瘤的M1型TAM極化。此外TLRs激活可以抑制Treg功能，增強(qiáng)CD8+T的存活，增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。


促進(jìn)腫瘤

• NF-κB軸的激活上調(diào)抗凋亡因子（Bcl-XL、Bcl-2、生存素）
• 而且上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，TLR4的激活會(huì)導(dǎo)致MMP2和β1-整合素過度表達(dá)，TLR9的提高了乳腺癌中的MMP13。
• TLR2、TLR4和TLR9誘導(dǎo)PG-E2和COX-2的增加，TLR4誘導(dǎo)EGFR磷酸化，是TLRs介導(dǎo)血管生成中最重要的機(jī)制。
• 激活TLR可刺激腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞，產(chǎn)生抑制細(xì)胞因子和趨化因子，不僅抑制免疫細(xì)胞，而且吸引更多抑制性免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境（如MDSC、TAM和CAF），以滿足腫瘤的需求。
• TLR下游信號(hào)可以使腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞，將其代謝途徑從氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為糖酵解。

 

三種TLR激動(dòng)劑目前已獲得FDA批準(zhǔn)，并正在臨床使用。

1. 卡介苗是一種減毒的牛型結(jié)核分枝桿菌，是一種TLR2/4配體，被批準(zhǔn)用于治療淺表、非肌肉侵襲性膀胱癌。
2. TLR4激動(dòng)劑monophosphoryl A被批準(zhǔn)為疫苗佐劑
3. TLR7激動(dòng)劑miquimod被批準(zhǔn)用于治療生殖器疣和基底細(xì)胞癌

一些臨床階段的TLRs激動(dòng)劑

 

cGAS/STING
cGAS感受到胞漿病原體DNA或腫瘤細(xì)胞DNA，通過合成環(huán)狀二核苷酸，cGAMP，激活STING（Stimulator of IFN genes），進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子IRF-3 和 NF-kB，釋放1型IFN。相關(guān)內(nèi)容可以點(diǎn)擊閱讀：STING：天然免疫新核心，免疫治療新靶點(diǎn)

 

合成環(huán)二核苷酸(CDNs)激活STING最成功，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)通用性強(qiáng)，能結(jié)合STING等位基因變異體。

 

大多數(shù)STING是瘤內(nèi)注射給藥，但BMS-986301正在評(píng)估全身肌肉內(nèi)給藥。此外，GSK3745417是一種靜脈注射激動(dòng)劑，單獨(dú)或與ICI聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤[NCT03956680，NCT03843359]

 

RLRs 和RIG-I

RLRs（Retinoic Acid Inducible Gene-I-like Receptors）識(shí)別病毒感染的產(chǎn)生的胞漿RNA，研究最多的是RIG1，MDA5，LGP2。RIG1介導(dǎo)了廣泛的免疫刺激功能，包括DC成熟、T細(xì)胞啟動(dòng)、增強(qiáng)NK細(xì)胞脫粒和細(xì)胞溶解活性。RIG-I還通過內(nèi)在和外在的凋亡途徑，以及焦亡，啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡。

 

炎癥小體

 

炎癥小體（Inflammasome）是由感應(yīng)器、適配器和酶原Proaspase-1組成的多聚蛋白復(fù)合物。
炎癥小體的組裝是天然免疫細(xì)胞對(duì)病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的反應(yīng)。
炎性小體通過引起Caspase-1自我剪切，活化，進(jìn)而裂解Pro-IL-1β，Pro-IL-18,形成成熟IL-1β，IL-18.
活化的caspase-1也能裂解GasderminD，從而導(dǎo)致一種特殊的細(xì)胞死亡，稱為細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。
炎癥小體相關(guān)內(nèi)容可以點(diǎn)擊閱讀：炎癥小體（Inflammasome）及靶向藥物

 

天然免疫細(xì)胞

 

DC細(xì)胞

 

DCs是天然免疫系統(tǒng)抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，針對(duì)DC細(xì)胞有多種策略：
針對(duì)PRRs的策略，如TLRs和RIG-I激動(dòng)劑，通過激活DCs來介導(dǎo)其抗腫瘤作用。
DC細(xì)胞活化和動(dòng)員劑，如FLT3配體，并正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估[NCT03789097]

對(duì)抗DC細(xì)胞的抑制程序，如使用STAT3和IDO抑制劑。

DC疫苗Sipuleucel-T已經(jīng)上市。

 

TAM

 

將促進(jìn)腫瘤發(fā)展的Ｍ2型TAM向抗腫瘤的M1極化，是主要策略。

 

Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1)

阻斷巨噬細(xì)胞CSF-1與CSF-1R結(jié)合，導(dǎo)致M2 TAM的缺失、M1 TAM富集，小鼠臨床前模型腫瘤得到控制。CSF-1R的抗體和小分子抑制劑正在進(jìn)行單藥療法臨床研究，并與化療和ICI聯(lián)用。

 

PI3K-γ Inhibition

通過巨噬細(xì)胞內(nèi)p110γ亞型激活PI3K，驅(qū)動(dòng)向M2型TAM極化。抑制PI3Kγ可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 TAM極化，促炎癥因子釋放，起到抗腫瘤活性。IPI-549（Infinity Pharmaceuticals）正在進(jìn)行臨床研究。

 

CD47- SIRPa

CD47- SIRPa向巨噬細(xì)胞傳遞別吃我信號(hào)，阻斷CD47- SIRPa成為熱門的免疫開發(fā)策略。

更多內(nèi)容可以點(diǎn)擊閱讀：CD47結(jié)構(gòu)、功能、生物大分子藥物開發(fā)

 

DC-SIGN

DC-SIGN，也被稱為CD209，是免疫抑制TAMs的一種標(biāo)記物。臨床標(biāo)本中的DC-SIGN+TAM浸潤(rùn)與免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和耗盡的CD8T細(xì)胞（TIGITLAG3）比例的增加相關(guān)。針對(duì)DC-SIGN的單克隆抗體結(jié)合PD-1阻斷治療人肌肉侵襲性膀胱癌，與單藥療法相比，抗腫瘤活性增強(qiáng)，為臨床發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

 

其他的靶點(diǎn)還有精氨酸酶1，CCL5等。

 

巨噬細(xì)胞抗腫瘤開發(fā)靶點(diǎn)（文獻(xiàn)1）

 

NK細(xì)胞

 

雖然在NK細(xì)胞上激活受體的治療靶向已經(jīng)很受關(guān)注，但大多數(shù)方法尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

NKG2D Ligands
研究最廣泛的激活受體是NKG2D及其配體、主要的組織相容性復(fù)合物(MHC)I類鏈相關(guān)蛋白A(MICA)和MHCI類鏈相關(guān)蛋白B(MICB)。MICA和MICB是由細(xì)胞應(yīng)激、損傷或轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的多態(tài)蛋白，并通過結(jié)合細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞上表達(dá)的NKG2D受體充當(dāng)“殺死我”信號(hào)。
不幸的是，許多癌癥通過ADAM10、ADAM17和MMP14基質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白水解裂解脫落MICA和MICB。金屬蛋白酶的小分子抑制劑，蛋白酶體抑制劑等正在開發(fā)中。

NK Cell Engagers (NKCEs)
招募NK細(xì)胞的二抗，三抗等NKCEs在開發(fā)中。

NKG2A抑制劑
NKG2A是NK上的抑制性檢查點(diǎn)，其抑制劑Monalizumab，在頭頸部腫瘤的三期臨床實(shí)驗(yàn)中有良好效果。

CAR-NK
CAR-NK細(xì)胞有做成現(xiàn)貨型細(xì)胞治療產(chǎn)品的潛力，正在收到全球的重視，一系列臨床試驗(yàn)在開展中。相關(guān)內(nèi)容可以閱讀：NK細(xì)胞腫瘤免疫治療


喵評(píng)：天然免疫細(xì)胞及分子通路，是機(jī)體抗腫瘤免疫的重要領(lǐng)域，本文對(duì)這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的內(nèi)容稍作梳理。

 

主要參考文獻(xiàn)

1. Rameshbabu, S.; Labadie, B.W.; Argulian, A.; Patnaik, A. Targeting Innate Immunity in Cancer Therapy. Vaccines 2021, 9, 138. https://doi.org/10.3390/vaccines9020138

2. Ali Keshavarz et al，Toll-like receptors (TLRs) in cancer; with an extensive focus on TLR agonists and antagonists，IUBMB Life. 2020;1–16.

3. Yazdan Mokhtari et al，Toll-like receptors (TLRs): An old family of immune receptors with a new face in cancer pathogenesis，J Cell Mol Med. 2021;25:639–651.