效應(yīng)CD8+T（TEFF）是機(jī)體最主要的效應(yīng)細(xì)胞，是抗腫瘤免疫和抗感染免疫的主角。但克隆收縮（clonal contraction）機(jī)制會(huì)誘導(dǎo)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞凋亡，避免過(guò)激的細(xì)胞免疫。
腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞本身會(huì)發(fā)生凋亡，而腫瘤又是一種慢性疾病，因此單純依靠效應(yīng)CD8+T細(xì)胞不足以誘導(dǎo)腫瘤消除，需要長(zhǎng)期存活的記憶CD8+T細(xì)胞維持持續(xù)的抗腫瘤免疫。

記憶CD8+T細(xì)胞表型及分布

即使是記憶性CD8+T細(xì)胞，也是一個(gè)異質(zhì)性很強(qiáng)的T細(xì)胞群，由表型和功能各異的記憶T細(xì)胞組成，分布于血液循環(huán)，淋巴結(jié)，組織及病變部位等。

根據(jù)表型，功能及轉(zhuǎn)錄因子，目前CD8+T細(xì)胞可以進(jìn)一步分為以下不同的亞群：
 

• TEM：效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Effector memory T Cell)

• TCM：中樞記憶T細(xì)胞(Central memory T Cell)

• Tpm：外周記憶T細(xì)胞（Peripheral Memory T Cell）

• TRM：組織駐留記憶T細(xì)胞（Tissue Resident Memory）

• TSCM：干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（Stem cell memory T cell）

 

TCM、TEM、TEFF和TSCM亞群主要存在于血液循環(huán)中，而TRM主要存在于組織局部。TEFF細(xì)胞容易凋亡，TEM和TRM細(xì)胞更持久。
在和抗原再相遇時(shí)，TCM細(xì)胞能夠自我更新并分化為T(mén)EM、TEFF和TRM細(xì)胞。TSCM細(xì)胞能夠在淋巴結(jié)中自我更新并分化為T(mén)CM、TEM和TEFF。
此外，TRM細(xì)胞在局部重新激活后可以分化為T(mén)CM和TEM細(xì)胞。
左下角的大箭頭表示流向循環(huán)系統(tǒng)的胸導(dǎo)管。

腫瘤微環(huán)境中的記憶T細(xì)胞

雖然TSCM，TCM，TEM等會(huì)通過(guò)循環(huán)進(jìn)入組織局部，但是腫瘤微環(huán)境中最主要的記憶性CD8+T細(xì)胞還是TRM。不同于TEM，TRM不表達(dá)或者低表達(dá)CD62L（TCM和Naive T細(xì)胞進(jìn)入次級(jí)淋巴器官所需），TRM表達(dá)組織保留標(biāo)志物CD49α（結(jié)合四型膠原）和CD103（結(jié)合E-cadherin），這也是它和TEM區(qū)分的標(biāo)志物。TRM表達(dá)T細(xì)胞活化標(biāo)志物CD69（阻止T細(xì)胞表達(dá)S1PR1），減少CCR7表達(dá)，從而避免通過(guò)S1PR1流出組織。

 

粘膜組織屏障部位的定位會(huì)產(chǎn)生代謝負(fù)擔(dān)，通常會(huì)限制T細(xì)胞的持久性。然而，TRM細(xì)胞利用脂肪酸-氧化磷酸化來(lái)維持其使用壽命。TRM細(xì)胞的這些代謝特性在周?chē)�組織中支持其功能，也支持它們?cè)谀[瘤微環(huán)境的功能。腫瘤微環(huán)境中的TRM細(xì)胞必須與使用高水平葡萄糖和谷氨酰胺的腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。現(xiàn)在研究顯示TIL也依賴(lài)于脂肪酸代謝。

 

使用CD103作為T(mén)RM的標(biāo)志物，顯示多種腫瘤組織中有TRM。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞出現(xiàn)TRM樣表型時(shí)，也會(huì)表達(dá)CD103.

TRM也是一個(gè)異質(zhì)性群體，除了CD69，CD103，CXCR6等共有標(biāo)志物之外，根據(jù)其他標(biāo)志物，可以將TRM至少分為三群

1. Hobit-enriched CD103hi PD1lo, 
2. Granzyme K-enriched CD103lo PD1hi,
3. CD103hi PD1hi CTLAhi LAG3hi TIGIThi（耗竭表型）

感染中的CD8+記憶T細(xì)胞

 

 

在感染或疫苗接種后，罕見(jiàn)的識(shí)別其同源抗體的naive CD8+T細(xì)胞迅速增殖，并產(chǎn)生效應(yīng)CD8T細(xì)胞群。

在效應(yīng)池收縮后，記憶CD8T細(xì)胞穩(wěn)定地保持在大于Naive T細(xì)胞池的數(shù)量之上。在再次感染或增強(qiáng)疫苗接種后，初級(jí)記憶CD8+T細(xì)胞增殖并產(chǎn)生一個(gè)比主記憶池更大的二次效應(yīng)和記憶CD8+T細(xì)胞池。

抗原特異性CD8+T細(xì)胞池的細(xì)胞的特性，包括表型標(biāo)志物和亞群代表標(biāo)志物、在組織內(nèi)傳播和定位的能力、執(zhí)行效應(yīng)功能以及提供防止不同病原體感染的能力（在初始、效應(yīng)和記憶性CD8T細(xì)胞不同），不同年齡記憶CD8+T細(xì)胞數(shù)量不同等。

 

喵評(píng)：對(duì)于細(xì)胞亞群異質(zhì)性的解析，可以更準(zhǔn)確的了解不同亞型的功能及功能發(fā)生機(jī)制。當(dāng)然不同亞型之間在部分標(biāo)志物上可能出現(xiàn)重疊，不同亞型之間也可能會(huì)相互分化轉(zhuǎn)換。

 

主要參考文獻(xiàn)

1. Martin MD and Badovinac VP (2018) Defining Memory CD8 T Cell. Front. Immunol. 9:2692. doi: 10.3389/fimmu.2018.02692

2. Jichang Han et al,Memory CD8+ T cell responses to cancer,Seminars in Immunology 49 (2020) 10143