在上一篇（文章回顧請戳這里：梳理|NK細胞免疫療法在研企業(yè)（一））中，我們梳理了十家NK細胞療法在研企業(yè)，今天我們一同關注剩余十二家的研究情況。閑話不多敘，直接看后文。

十一、 Artiva Biotherapeutics
成立于2019年，位于美國圣地亞哥，是一家私人生物技術公司，致力于開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)癌癥或實體瘤的現(xiàn)成的同種異體NK細胞療法。2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布與默克公司達成獨家全球合作和許可協(xié)議，以開發(fā)候選CAR-NK細胞療法，交易額將高達4500萬美金。其在研產(chǎn)品包括AB-101、AB-201、AB-MK-001、AB-MK-001等。

圖| Artiva Biotherapeutics研管線（來自其官網(wǎng)）

十二、 Cytovia Therapeutics
成立于2019年，是一家致力于開發(fā)NK細胞免疫療法的新興生物制藥公司。Cytovia已獲得多項先進技術，包括用于NK細胞治療的誘導多能干細胞(iPSC)平臺、基因編輯的嵌合抗原受體(CAR)以增強對NK細胞的靶向性、以及NK engager多功能抗體，圍繞iPSC來源的CAR-NK細胞治療項目，Cytovia目前有7個，都處于臨床前階段，靶點包括EGFRvIII/EGFR、GPC3、CD38。同時，Cytovia積極尋求合作伙伴，如美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家癌癥研究所、CytoImmune Therapeutics、美國加州大學舊金山分校（UCSF）和紐約干細胞基金會等，試圖整合各個技術平臺優(yōu)勢，加速項目進程。例如，2020年1月，Cytovia和UCSF達成了一項為期3年的研究合作關系，利用精確基因編輯技術（CRISPR/Cas9 ），以提高NK細胞或CAR-NK細胞的性能、安全性和持久性 。
 

 圖| Cytovia Therapeutics研管線（來自其官網(wǎng)）

十三、 ONK Therapeutics
成立于2015年，位于愛爾蘭戈爾韋，是一家現(xiàn)貨型NK細胞療法生物技術公司，致力于優(yōu)化血液惡性腫瘤和實體瘤的下一代雙靶點NK細胞療法。該公司利用自己獨特的死亡受體（DR5）TRAIL變體聯(lián)合CD19或CD38，TRAIL激活死亡受體途徑，除了CAR介導的顆粒酶殺傷外，還能再次增加對癌細胞的殺傷作用。目前有4個在研項目，用于治療血液病或實體瘤 。
 

圖| ONK Therapeutics研管線（來自其官網(wǎng)）

十四、 Zelluna Immuotherapy
成立于2016年，位于挪威奧斯陸，是一家私人生物制藥公司，致力于開發(fā)T細胞受體（TCR）指導的自然殺傷（NK）細胞免疫療法治療實體瘤。該公司將廣泛的TCR目標范圍與同種異體NK細胞的功效相結合，以產(chǎn)生用于治療實體癌的TCR-NK產(chǎn)品，該公司獨特的專有技術平臺可使工程NK細胞表達所需的TCR和CD3，CD3構成了通過TCR進行信號轉導的關鍵要素，可基于TCR的特異性靶向殺死癌細胞，或根據(jù)固有的NK細胞識別殺死癌細胞。2019年11月，首次披露其候選藥物ZI-H04——新型的靶向hTERT的基于MHC II類限制TCR的細胞療法，用于實體瘤治療。

十五、 Indapta Therapeutics
成立于2017年，位于美國舊金山的一家生物技術公司，致力于研發(fā)現(xiàn)成的同種異源FcRγ缺陷型自然殺傷（G-NK）細胞療法治療多種類型的癌癥。當單克隆抗體與腫瘤靶細胞和G-NK細胞上的Fc受體結合后，釋放出比常規(guī)NK細胞更多的免疫刺激細胞因子和殺傷細胞酶，直接殺傷腫瘤細胞，導致腫瘤細胞死亡。

十六、 Affimed Therapeutics
成立于2000年，位于德國海德堡，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于癌癥免疫療法研究，候選產(chǎn)品也是以腫瘤免疫領域為主。Affimed公司開發(fā)的ROCK(重定向優(yōu)化細胞殺傷)技術平臺能夠快速發(fā)掘同時與NK/T細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的多特異性抗體，抗體通過與NK/T細胞表面的特定抗原和腫瘤細胞表面抗原結合，將NK/T細胞招募到腫瘤細胞附近，促進其殺傷作用。Affimed還擁有獨特的新一代多特異性抗體技術——串聯(lián)多抗TandAbs，能通過結合CD14A（FcyRlllA）招募NK細胞，提高特異性和溶瘤效果 。
 

圖|Affimed Therapeutics NK細胞療法研管線（來源Affimed官網(wǎng)）

十七、 GT Biopharma
位于美國加利福尼亞州，是一家臨床階段免疫腫瘤的生物科技公司，于2021年2月11日上市，致力于基于其特有的三特異性NK細胞結合 (TriKE)平臺和四特異性NK細胞結合 (TetraKEs)平臺開發(fā)腫瘤免疫創(chuàng)新療法�；�于TriKE平臺的候選產(chǎn)品是一種蛋白質(zhì)免疫結合器，與NK細胞結合，并以腫瘤細胞為靶點，而同一種TriKE蛋白會刺激NK細胞生長因子IL-15，從而顯著增加針對腫瘤免疫治療的細胞數(shù)量。這有可能成為一種現(xiàn)成的治療方法，這將在成本和效率上是革命性發(fā)展。2019年10月22日，明尼蘇達大學公布了TriKE殺死非小細胞肺癌腫瘤細胞的結果。GTB-3550是該公司首個三特異性NK細胞Engager (TriKE™)候選產(chǎn)品，最初用于治療AML。GTB-3550是一種單鏈、三特異性的scFv重組融合蛋白偶聯(lián)物，由抗CD16和抗CD33抗體重鏈和輕鏈的可變區(qū)域以及一種改良的IL-15組成。NK細胞因子刺激IL-15并提供自我維持的信號，激活NK細胞，增強其殺傷能力。

圖| GT Biopharma研管線（來源其官網(wǎng)）
 

十八、 Glycostem Therapeutics
成立于2007年，位于荷蘭北布拉班特省，致力于開發(fā)干細胞衍生的 NK 細胞并將其作為抗癌藥物，該公司開展了多種 NK 細胞療法的開發(fā)管線。oNKord ® 是公司正在開發(fā)中的用于輸注的NK細胞制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，產(chǎn)品代號為GTA002。為近一步綜合發(fā)展布局了 CAR-NK細胞與TCR-NK 細胞領域，如viveNKTM，主要包括GTA102、GTA103、GTA104、GTA201四款產(chǎn)品，其中針對直腸癌與白血病的CAR-NK 產(chǎn)品研發(fā)已進行到臨床前研究階段，針對惡性膠質(zhì)瘤的CAR-NK產(chǎn)品處在早期開發(fā)階段，而TCR-NK 產(chǎn)品正處于早期開發(fā)階段。
 

圖 | Glycostem Therapeutics研發(fā)管線（來源其官網(wǎng)）

十九、 Kyowa Kirin
成立于1907年，是一家聚焦腫瘤學、腎病學、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫學等核心治療領域的綜合性日本藥企，擁有可增強 ADCC 作用從而提高 NK 細胞療法療效的藥物Mogamulizumab。Mogamulizumab是典型的 Fc 端優(yōu)化的抗體。于2012 年 3 月 30 日獲日本厚生勞動省批準上市，是一種人源化 CC 趨化因子受體 4（CCR4）單克隆抗體，而 CCR4 表達于包括 兩種皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）在內(nèi)的某些血液腫瘤白細胞，所以 Mogamulizumab 可用于復發(fā)或難治型 CCR4 陽性的成人 T 細胞白血病/淋巴瘤的治療。2018 年 8 月 8 日獲 FDA 批準 Mogamulizumab 用于CTCL任意一種亞型的成人患者的治療，同時也是首個被批準用于治療 Sezary 綜合征（SS）的藥物。

二十、 Fortress Biotech
成立于2006年，前身為Coronado Biosciences，總部位于美國紐約，是一家針對自體免疫疾病及癌癥開發(fā)創(chuàng)新免疫療法制劑的生物制藥公司。該公司 NK 細胞療法產(chǎn)品 CNDO-109 于 2017 年開始臨床1/2期試驗。CNDO-109可活化免疫系統(tǒng)、自然殺傷細胞，激活NK凍融活性影響更小。NK細胞的激活需要 Priming signal 和 Triggering signal 兩個信號，而對NK細胞耐受的腫瘤細胞往往只提供 Triggering signal，這種情況下NK的激活還需要外來的 Priming signal。一般會使用 IL2、IL15或CNDO-109來進行 NK細胞的激活，其中 Fortress Biotech 所選擇的CNDO-109相較于IL2與 IL15可以使NK細胞在凍融之后仍然保存活性，從而方便 NK 細胞產(chǎn)品的儲存與運輸。然而，最近四年該公司尚未公開披露CNDO-109后續(xù)進展。

二十一、 Gamida Cell
成立于1999年，總部位于以色列耶路撒冷，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)一系列細胞療法治療癌癥、嚴重血液病。該公司利用煙酰胺（NAM）技術開發(fā)MAN-NK候選產(chǎn)品GDA-201，這是一種先天NK細胞免疫療法，結合標準抗體療法可用于治療血液腫瘤和實體瘤。與靶向抗體結合使用時，GDA-201顯示出更強的細胞毒性或增強 ADCC。2020年12月，該公司在美國血液學會（ASH）第62屆年會上公開披露GDA-201具有良好的耐受性，在1期臨床研究中未觀察到劑量限制性毒性，另外，GDA-201在非霍奇金淋巴瘤患者中表現(xiàn)出優(yōu)良的臨床療效。

二十二、 Senti Bio
成立于2016年，總部位于美國加利福尼亞州，是一家專攻人體細胞改造的生物技術公司。Senti Bio的同種異體CAR NK細胞候選產(chǎn)品SENTI-301利用利用合成生物學設計“基因電路”，增強NK細胞活性，驅動腫瘤微環(huán)境重塑，從而提高抗腫瘤功效。Senti的合成生物學平臺可實現(xiàn)多種有效載荷的優(yōu)化表達，并具有調(diào)節(jié)有效載荷以優(yōu)化治療功效和安全性的能力。

表：NK細胞療法海外研發(fā)公司及在研產(chǎn)品匯總 （根據(jù)公開資料整理）

“-”：尚未披露；GBM: 多形性膠質(zhì)母細胞瘤；AML: 急性髓系白血��；MM:多發(fā)性骨髓瘤；HCC: 肝細胞癌；MDS: 骨髓增生異常綜合癥；CTCL：皮膚T細胞淋巴瘤。

以上就是聚焦于NK細胞腫瘤免疫的國外企業(yè)的研發(fā)情況，如果有遺漏，請在留言中補充，下篇我們將繼續(xù)介紹國內(nèi)相關研發(fā)企業(yè)的情況。

北京同立海源生物自主研發(fā)的AMMS®NK細胞培養(yǎng)試劑盒套裝，國內(nèi)首款通過美國FDA DMF II類備案，備案號DMF 035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細胞中分離得到的單個核細胞，經(jīng)體外操作使NK細胞活化擴增，最終得到高純度高效應的NK細胞。經(jīng)過大量的測試數(shù)據(jù)表明，該款試劑盒處于國內(nèi)領先地位。
 

關于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業(yè)從事真核表達平臺GMP級重組蛋白、細胞培養(yǎng)試劑盒、藥物靶點蛋白和IVD體外診斷原料等研發(fā)生產(chǎn)的國家高新技術企業(yè)，產(chǎn)品覆蓋大量生物制藥、細胞治療研究、細胞儲存、IVD體外診斷等多領域的客戶。公司技術平臺可承接免疫細胞和干細胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設計研發(fā)、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內(nèi)毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養(yǎng)基配制生產(chǎn)等多種生物工程項目。