腫瘤免疫治療可通過激活人體自身免疫機(jī)能殺滅腫瘤細(xì)胞，具有十分廣闊的應(yīng)用前景，但腫瘤免疫抑制微環(huán)境已成為掣肘腫瘤免疫療法發(fā)揮功效的關(guān)鍵問題。近日，中科院過程工程所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬光輝研究員和魏煒研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌天然分泌的單純細(xì)菌外膜囊泡（OMVs）在調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的巨大潛力，并采用仿生礦化策略使OMVs表面生長出“隱形”磷酸鈣外殼，避免了單純OMVs靜脈注射帶來的毒副作用。目前，已在小鼠體內(nèi)展現(xiàn)出安全高效的腫瘤治療效果。該體系還可整合靶向配體、光敏劑等不同功能分子，進(jìn)一步提升對(duì)惡性腫瘤的治療效果。相關(guān)工作發(fā)表于Advanced Materials上（DOI: 10.1002/adma.202002085）。

圖 1 仿生礦化OMV的制備及其腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)機(jī)制

利用納米顆粒將免疫藥物遞送至腫瘤部位是改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境的一種經(jīng)典策略，但基于人工合成顆粒開發(fā)的免疫治療體系仍存在著制備工藝復(fù)雜、藥物裝載率低、批次間重復(fù)性差等一系列難題。為此，馬光輝研究員和魏煒研究員團(tuán)隊(duì)提出利用OMVs納米顆粒作為腫瘤免疫治療平臺(tái)，無需人為添加免疫刺激藥物，即可實(shí)現(xiàn)安全高效的腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控。

該團(tuán)隊(duì)首先在不同來源的OMVs中篩選到對(duì)腫瘤微環(huán)境改善能力最強(qiáng)的OMVE. coli（BL21），并以此構(gòu)建腫瘤免疫治療體系。為避免單純OMV直接靜脈注射帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴和抗體特異性清除等毒副作用，進(jìn)一步通過仿生礦化的方法，使裸露的OMVs表面生長出生物安全性好的磷酸鈣“隱形外殼”，以此屏蔽OMVs的危險(xiǎn)信號(hào)及抗體識(shí)別位點(diǎn)，增加體系的安全性并延長其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。當(dāng)?shù)V化顆粒借助納米粒徑到達(dá)腫瘤后，腫瘤部位的微酸環(huán)境使得磷酸鈣外殼溶解，暴露的OMVs通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤及M2型巨噬細(xì)胞向M1型的極化，有效改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境；同時(shí)，磷酸鈣外殼溶解中和了微環(huán)境中的H+，酸性微環(huán)境的改善又可進(jìn)一步促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化。上述協(xié)同作用瓦解了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)了免疫細(xì)胞的殺傷功能，可有效抑制腫瘤的生長。此外，該仿生礦化策略還能實(shí)現(xiàn)多種功能分子與礦化顆粒的有機(jī)結(jié)合，以此制備的添加了腫瘤靶向配體葉酸的礦化顆粒，以及添加了光敏劑吲哚菁綠（Indocyanine green, ICG）的礦化顆�？煞謩e實(shí)現(xiàn)治療體系的主動(dòng)靶向功能或光熱免疫聯(lián)合治療，從而進(jìn)一步提升對(duì)惡性腫瘤的治療效果。

圖 2 仿生礦化顆粒表征及其抗腫瘤效果。（a）OMV及礦化顆粒的透射電鏡圖（標(biāo)尺：100 nm）；（b）礦化顆粒的元素分布 （標(biāo)尺：100 nm）；（c）小鼠組織代表性多光譜成像圖片及其對(duì)應(yīng)的pH值統(tǒng)計(jì)；（d）腫瘤組織的多色免疫熒光染色（標(biāo)尺：200 µm）；（e）瘤內(nèi)M1/M2及CD8/Treg比值；（f）各治療組小鼠生存曲線及生存時(shí)間。

基于為免疫治療新劑型的開發(fā)做出了重要貢獻(xiàn)，過程工程所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物劑型與生物材料團(tuán)隊(duì)的馬光輝研究員和魏煒研究員對(duì)納微顆粒進(jìn)行了一系列深入研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列納微顆粒新劑型，成功用于腫瘤、乙肝、流感等重大疾病或傳染病的免疫預(yù)防和治療，部分劑型已通過倫理批準(zhǔn)進(jìn)入臨床前和臨床研究，相關(guān)工作相繼發(fā)表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Biomed Eng（DOI: 10.1038/s41551-020-00624-6）、Nat Commun 2017, 8, 14537、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Adv Mater 2018, 31, 1801067、Adv Sci 2017, 4, 1700083、ACS Cent Sci 2019, 5, 796等期刊上。

關(guān)于森輝

中科森輝微球技術(shù)（蘇州）有限公司于2014年4月設(shè)立，位于蘇州工業(yè)園區(qū)的蘇州納米城，是一家集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的知識(shí)驅(qū)動(dòng)型高科技公司，致力為生命科學(xué)、生物技術(shù)等領(lǐng)域提供國際領(lǐng)先的自主產(chǎn)品以及“一體化”解決方案。公司擁有一支卓越的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和一系列自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)。技術(shù)團(tuán)隊(duì)來自中國科學(xué)院，核心靈魂是我國生物材料和生化分離領(lǐng)域的知名專家馬光輝研究員和蘇志國研究員，以及十多位具有博士學(xué)位的技術(shù)骨干。