導讀：

胰島素類藥物在當今醫(yī)藥界，真可謂是明星家族，雖不如現如今紅得發(fā)紫的“麥博士（Mabs）”，但無論是按照其適應癥I型糖尿病的全球病患基數，還是其高昂的藥價，以及全球主要胰島素類藥物生產企業(yè)高額的銷售數字，都值得我們密切關注。那么今天我們就聊聊胰島素藥物的“‘錢’ 事今‘生’”，和大家共同探討胰島素類藥物為什么那么貴（ ‘錢’ 事），這些昂貴的藥物是如何被生產出來的呢（今‘生’ ）？ 

最近，一篇名為《美 國 有 藥 神》的文章在朋友圈被熱轉，使胰島素類藥物的曝光率大大提高，文中講述的故事與2018年徐崢主演的電影《我不是藥神》情節(jié)類似，只不過，這次的主角救命藥不是治療白血病的格列衛(wèi)，而是治療I型糖尿病的胰島素，而發(fā)生地是在發(fā)達資本主義老大哥美國。

如X博士《美國有藥神》文中所述，每支胰島素幾百美刀的高昂價格，讓很多人承受不起，因為I型糖尿病患者，對胰島素類藥物注射是高度依賴性的，一旦到了注射胰島素的程度，基本就是終生需要，另外使用頻率也很高，注射頻率從每天注射到每餐注射不等，這么貴的藥物，再乘以這么高的使用頻率，可不是每個人都能承受的起這種高消費，也就無怪乎有人跨國買藥乃至以此牟利了。

雖然身邊的朋友也有糖尿病患者，需要打胰島素，但是以前還真沒關注過具體價格，上文中的文章給了點提示，但是網上搜一搜價格，卻還是嚇了一跳。國內胰島素類藥物價格雖然沒有前面文章中寫的美國那么高，但也絕非便宜，以每天需要注射一次的長效胰島素的甘精胰島素為例，賽諾菲安萬特的來得時單支售價在170元以上，甘李藥業(yè)的長秀霖單支售價也接近150元。再看需要餐前注射的速效胰島素——重組人胰島素為例，諾和諾德的諾和靈R和珠海聯邦的優(yōu)思靈價格（下圖來源連接）都在60元以上。仔細算下賬，無論長效速效，一周注射一支短效或者20天左右一支長效胰島素類藥物，150到180元的胰島素藥品錢是必定要付出的了，區(qū)別在于一天注射一次還是注射三次，以及所帶來的痛苦程度。

算算這個賬，還真是心疼加肉疼，想想每天花約10元左右的胰島素錢，再乘以360天，再乘以30到40年，一個至少十萬級別的負擔就來了，對于我國普通的工薪階層來說，多數家庭的年收入在10萬以下，除去日常開銷后根本無法承受一個需要每天注射胰島素的糖尿病人的開支，更不用說廣大的農村人口和其他低收入人群了。所以講真的，對于還未被糖尿病纏身的普通人來說，能遠離糖尿病對自己和家人是多么幸運啊！其他工作掙錢不掙錢先不講，只要不得糖尿病，你光算省下的胰島素錢，可能你就已經“造富”自己了。

據世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際糖尿病聯盟（IDF）和世界糖尿病統(tǒng)計數據，全球現在有接近4到5億的糖尿病患者，其中很大一部分是對胰島素類藥物注射依賴的I型糖尿病患者。根據數據，我國約有1.14億糖尿病患者，患病率高達11.6%，位居世界第一。

按照藥物市場的一般邏輯推理，一旦某個藥物的適應癥人群基數巨大，相應的藥品市場巨大，覬覦此類藥品巨大的市場和高額的利潤，嗅覺敏感的眾多藥企會迅速進入這個領域開發(fā)相應的原研藥以及類似藥或者仿制藥，一般針對這些適應癥的價格在原研藥專利保護期結束后會因為大量同類藥品的沖擊而急劇下降，甚至會跌成“白菜價”。

那么首先讓我們來詳細了解下胰島素類藥物，胰島素是目前已知的機體內唯一能降低血糖的蛋白激素，它是由胰島β細胞產生的前胰島素原，經過幾次酶切修飾產生的一個雙聯多肽，A鏈21個氨基酸，B鏈30個氨基酸，雙鏈之間靠兩個二硫鍵連接，A鏈還有一個鏈內二硫鍵。但是就是這么一個看起來十分簡單的5.8kD的小分子，卻發(fā)揮著非常神奇的作用，是目前已知的機體內唯一能降低血糖的蛋白激素，不僅負責調控細胞對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的攝入，利用和儲存，而且抑制糖原，蛋白質和脂肪的降解發(fā)生，這也是他能成為人類藥物歷史上最閃耀的明星之一的原因。

胰島素藥物發(fā)展的不同時期，人類使用過不同的胰島素類藥物，從最初的動物胰島素，如豬胰島素和牛胰島素，到后來的重組人胰島素，再到后來為了達到不同的藥物效果而出現的人工改造的胰島素類似物，胰島素類藥物已經發(fā)展出了很多的品種，但是他們功能大體相同，而且結構類似，只是氨基酸序列同源性略有差異。下圖給出了人胰島素和其他物種胰島素以及胰島素類似物結構上的主要區(qū)別。

由于胰島素藥物就原料藥本身就存在著結構上的區(qū)別，另外，在后期的藥物加工上，為了達到不同的藥效，尤其是藥物作用速度和半衰期上，人們做了大量的工作，因此，也產生了不同的胰島素分類，比如按照年代分類，有第一代，第二代和第三代胰島素，按照藥物作用時效上分類，有速效，短效，長效等等不同的胰島素。

由于胰島素類藥物的原料藥原則上是生物制品（早期動物提取胰島素劃為生化藥品），其分子結構和生產工藝都比早期的其他小分子化藥更加復雜，技術門檻更高，進入這個領域的技術壁壘更難突破，這是胰島素類藥物價格一直高高在上的原因之一。另外，當代胰島素類藥物的研發(fā)和生產過程成本都非常高，不管上游的基因工程技術和發(fā)酵技術以及下游的純化技術，成本都非常高。

關于胰島素藥物的生產工藝，動物胰島素技術壁壘是最低的，因為他沒有胰島素從無到有的合成過程的技術要求，動物屠宰后，胰島摘取出來，提取胰島素的原材料就來了，但是其提取過程也是非常復雜的。以現在仍被用于糖尿病治療的豬胰島素為例，首先收集屠宰場的豬胰臟，經前期的破碎、粗提和結晶，然后再經過幾步液相色譜純化，才能得到合格的純度>99%的豬胰島素原料藥。最最關鍵的是，胰島素其實是小分子量蛋白質，這一特性決定了上述這一切的處理過程中都會發(fā)生胰島素降解，而降解產生的雜質，是所有種類胰島素提純過程中最難對付的，有些雜質，比如氨基酸序列末端脫氨基，或者少一個氨基酸，簡直是分離純化的噩夢。

而生產工藝更復雜的重組人胰島素及其類似物，是經過基因工程表達的，首先要合成胰島素對應的DNA序列，再將這些DNA序列構建到特定的表達質粒中去，再通過大腸桿菌或者酵母細胞的基因工程改造和培養(yǎng)，表達出不同的胰島素或胰島素類似物。本身基因工程技術就是一個非常復雜的過程，在完成上游的基因合成，載體構建和克隆表達之后，表達出來的胰島素原的變復性，純化，酶切，轉肽，有些胰島素還需要酶切后的�；�修飾，這一條龍下來，光各種類型的純化就需要好幾步。比如說德谷胰島素，歷經基因合成，載體構建，酵母轉化，誘導表達，發(fā)酵液澄清，前胰島素離子交換層析捕獲，酶切反應，酶切后色譜純化，活性脂肪酸側鏈�；�修飾，修飾后再走幾步純化（我的個娘啊，一口氣說完差點累死了，想想這么多步驟就頭皮發(fā)麻），最后才能拿到合格的德谷胰島素原料藥，再經凍干、制劑和灌裝等步驟才能生產出最后的藥品德谷胰島素注射液或者注射筆。

在整個胰島素類藥物如此復雜的生產過程中，純化過程，尤其是好幾步液相色譜純化步驟，也是生產工藝中的難點和痛點。首先，胰島素分子量比抗生素大，比抗體小，是所有生物藥中分離純化最具挑戰(zhàn)的，胰島素的分離純化既要用到蛋白的常用分離純化方法如離子交換和疏水，又要用到小分子常用的反相方法，因此分離模式種類最多，工藝最復雜，而且即使是生產同一種胰島素，甚至發(fā)酵方法和種子都一樣，不同廠家的分離方法也完全不一樣，胰島素的分離純化方法不是決定于目標胰島素的種類，而是根據雜質譜的不同而選擇不同的方法。另外 胰島素類藥物對原料藥純度的要求極高，起碼99%以上，個別品類的要求在99.5%左右，還得對每個雜質精確控制，最好是每個雜質都可以控制在千分之一以下。 這使得每一種胰島素的純化都是一種挑戰(zhàn)，因此幾乎所有的胰島素類藥物的原料藥的純化都是一套復雜的體系，至少包含3步，甚至5步以上的液相色譜純化，而且每一步都是獨立的工藝，還要配合好各純化步驟之間的銜接，中間可能還需要增加脫鹽或者濃縮的步驟。

在胰島素被應用于糖尿病治療接近100年后的今天，整個胰島素生產行業(yè)發(fā)生了很大的變化，早期提取自動物的胰島素在整個胰島素類藥物行業(yè)的比重開始慢慢降低，取而代之的二代和三代胰島素和胰島素類似物，隨著基因工程技術手段的不斷提高以及微生物發(fā)酵水平日新月異。國內參與胰島素類藥物研發(fā)和生產起步晚，基礎薄弱，但隨著一批在國外有豐富生物制藥經驗的留學人才回國突破了胰島素的產業(yè)化的技術瓶頸，極大縮短中國與國外在胰島素生產技術的差距，而且涌現了一批有規(guī)模生產胰島素能力的廠家如通化東寶，甘李等，打破了國外對胰島素的完全壟斷。 雖然中國胰島素生產技術水平已經接近歐美發(fā)達國家水平，但是，中國整個生物制藥產業(yè)鏈并不完善，胰島素生產用的大量設備和耗材基本依賴進口，因此即便是同樣的生產工藝，使用同樣的生產設備和耗材，由于關稅等各方面原因，許多進口設備和耗材的國內價格遠高于國外價格，使得國產胰島素生產成本居高不下。

以下游色譜純化為例，在胰島素類藥物發(fā)展的早期，世界上只有少數的外企制藥寡頭才有能力涉足這個領域，所以，當時也只有少數國外企業(yè)能為他們提供色譜純化和相關領域的設備以及耗材，比如前端捕獲以及中間純化所用的色譜填料主要以GE的瓊脂糖基質的軟膠為主，也包含部分PS-DVB基質的硬膠，而最終精細純化所用的色譜填料主要以Kromasil的反相硅膠為主，這些填料價格都在幾萬塊人民幣每升或者每公斤；在層析設備方面，中低壓設備以GE的為主，高壓設備以法國諾華賽為主，胰島素純化的中大型生產設備的價格都是百萬起步。無論是這些進口的填料，還是進口的設備，都為國產胰島素類藥物的生產增加了非常高的成本分攤。

之所以到現在國產胰島素類藥物生產企業(yè)沒有完成甚至還未考慮生產設備和耗材的國產替代（抗體行業(yè)和其他技術要求更低的原料藥行業(yè)亦是如此），主要原因有：第一，原料藥生產成本在最終藥品價格中的占比基本可以忽略，所以只有少數只做原料藥生產而沒有終端藥品生產資質的企業(yè)考慮原料藥的生產工藝更新和降低關鍵設備及耗材的成本分攤；第二，國內藥品生產企業(yè)在藥品研發(fā)和注冊大環(huán)境的影響下，早期只求速度更快不求成本控制，所以造成大家完全不管生產工藝處于什么樣的成本水平，只求先打通工藝，以比別人更快的速度拿到生產批文；第三，國內藥品生產管理制度不夠健全，對生產工藝變更，無相關指導法規(guī)或法規(guī)模糊不健全，導致企業(yè)后期明知自己生產工藝水平有很大改進空間卻無法變更或擔心變更代價過高不敢做工藝變更；第四、對國產設備和耗材缺乏信心，在明知國產替代的能節(jié)省大量成本的情況下，不愿嘗試；第五，很多做工藝的技術人員對成本概念不夠明確，在公司產品沒有遇到凸顯的成本劣勢和公司上層明確成本控制壓力的情況下，本著多一事不如少一事的態(tài)度，抗拒工藝優(yōu)化。但這種局面都將隨著國內外環(huán)境的變化而改變。

首先，2018年國家試行的“4+7”帶量采購政策所引發(fā)的制藥行業(yè)地震，相信所有醫(yī)藥圈的相關人士對一點都不陌生，在“4+7”帶量采購政策的低價中標的大形勢下，所有醫(yī)藥生產企業(yè)為了拿到占帶量采購總量高達60%以上的大訂單，真可謂“拼命”地降價，很多藥企為了中標，甚至不惜將產品投標價降到近三年均價的5%左右。雖然帶量采購給藥企省去了藥品在流通領域所占的成本，但是，把中標價降到如此之低，還是需要有成本上的優(yōu)勢的，而成本上的優(yōu)勢，最終主要來自于生產工藝的優(yōu)化和生產成本的降低。

在胰島素類藥物價格高企不下的情況下，未來胰島素類藥物進入類似“4+7”帶量采購目錄的可能性極大，那么不說降價90%以上去應變，哪怕是降價50%左右，現在的胰島素生產企業(yè)，尤其是國內的胰島素生產企業(yè)，又有幾個能夠承受？

另外，胰島素類藥物行業(yè)的研發(fā)和申報企業(yè)越來越多，現在，胰島素類藥物的市場已經不再是多年前的幾家獨大的情況，這個市場已經呈現出多元化的競爭，國內進入胰島素類藥物市場的企業(yè)越來越多，未來幾年可能會呈現白熱化的競爭。我國胰島素類藥品注冊與受理已接近1000次，僅2019年就有60多次，而具有臨床試驗數據的已超過200多條。這其中，不乏國內外老牌行業(yè)巨頭諾和諾德，禮來，賽諾菲，北京甘李，通華東寶，珠海聯邦等企業(yè)，更多的處于研發(fā)和申報前的企業(yè)還未露出水面。國內胰島素生產廠家不僅要面對國內同行的競爭，而且要面對發(fā)達國家胰島素原研巨頭的競爭，還要面對印度低成本胰島素的競爭。而中國加人ICH，降低或取消進口生物藥的關稅等政策都將降低國外藥品進入中國的門檻。近來有消息稱，中國政府要與印度在仿制藥方面展開全面的合作。要知道，印度胰島素生產技術起步也比較晚，規(guī)模大，而印度人工和土地成本遠比中國低。如果印度的胰島素藥品能進入中國市場，中國胰島素廠家將面臨巨大的成本壓力。

面對未來日趨激烈的行業(yè)競爭和我國對藥品價格調控日益收緊的政策，現在的胰島素類藥物生產企業(yè)想要獲得更大的市場，或者未來將要進入角逐的新企業(yè)想要從老牌企業(yè)手里搶占市場，或者在未來胰島素類藥物進入國家類似“4+7”帶量采購目錄后能夠以更低的價格中標，更嚴重一點來說，還沒有進入這個市場的企業(yè)若想在未來真正能讓產品上市，收回前期的研發(fā)成本乃至賺取利潤，關鍵還是看產品的生產成本。對于已經上市而且占領了一定市場的胰島素類藥物，市場競爭的關鍵就是看最終的藥價是不是能讓更多的糖尿病患者用得起，從而獲得更多的市場份額。而對于剛剛上市還沒拿到多少市場份額的，以及未來最終通過了一致性評價后將要上市的胰島素類藥物，其能否生存則取決于他們的生產成本是否比那些前輩們更低，只有更好的生產成本控制和更低的價格，他們才有從前輩們手中奪取一部分市場份額的可能。

對于胰島素類藥物的生產來說，尤其是對于還沒有大量藥物推向市場的情況下，成本分攤大致分布在研發(fā)和生產，而生產又可以細分為上游發(fā)酵，下游液相色譜純化和最終的制劑包裝。如前面提到，隨著生物工程和基因工程技術的發(fā)展，發(fā)酵水平得到了很大提高，已經很好地控制上游發(fā)酵成本，目前胰島素的生產瓶頸及成本都轉移到下游的分離純化。因此國內胰島素企業(yè)能否在新形勢下取得競爭優(yōu)勢在于是否有創(chuàng)新的工藝并使用國產化色譜填料以提高生產效率，降低成本。因為在胰島素的純化過程中，昂貴的色譜耗材是一個不間斷的投入，以胰島素生產的最后一步精純所使用的反相C8硅膠填料為例，進口填料的價格在30000RMB/Kg左右，其使用壽命一般在200個循環(huán)左右，按照我們常見的工藝載量15mg/ml計算，那么最后一步純化中僅填料的分攤成本就在18RMB/g，如果按照這樣計算，在一個胰島素類藥物原料藥的4-5步的色譜純化中，填料的分攤成本可達60-100RMB/g，所以，胰島素類藥物純化的色譜填料的國產化替代，使用性價比更高的色譜調料，在其生產工藝優(yōu)化和成本控制中至關重要。

在國產色譜填料領域日新月異的發(fā)展過程中，蘇州納微科技股份有限公司在江必旺博士的帶領下，打破國外企業(yè)在填料領域的技術壟斷，并通過不斷的技術創(chuàng)新，開發(fā)出具有自己核心技術和知識產權的單分散色譜填料，并通過多年的不懈努力，實現了對色譜填料生產過程的精準控制，最終將多系列性能優(yōu)異的單分散色譜填料大規(guī)模生產，在彌補國產色譜填料核心技術不足和產業(yè)化程度不高等落后狀態(tài)的同時，也為國內大量的藥品生產廠家，尤其是原料藥的生產企業(yè)，提供了更好，更優(yōu)惠的填料，同時也助力他們在原料藥生產中的純化環(huán)節(jié)節(jié)省了大量的成本，為中國的醫(yī)藥行業(yè)的進步做出了巨大的貢獻。

尤其是在胰島素類藥物的生產領域，納微科技憑借自己科技創(chuàng)新的實力，可以提供全系列色譜填料，完全是對胰島素生產的一個巨大的突破，因為放眼全世界的填料供應商，無論是勢如中天的原GE lifescience（現已被丹納赫并購），還是獨孤求敗的阿克蘇諾貝爾的Kromasil（已經屬于獨立出來的諾力昂），都只生產一類或兩種類型的填料，如GE原來只生產瓊脂糖軟膠和Source系列硬膠，而Kromasil只生產硅膠，也就是說目前世界上還沒有一家公司可以滿足胰島素分離純化所需要的各種色譜填料，每家胰島素廠家至少需要2家以上的色譜填料。這就給純化工藝復雜，工藝步驟繁多的胰島素類藥物原料的純化的不同階段的工藝銜接增加了難度。而納微科技創(chuàng)世紀的突破了多種不同材質的色譜填料的技術壁壘，完成了同時生產胰島素類藥物純化領域的離子交換，聚合物反相和硅膠反相的全系列色譜填料的偉大創(chuàng)舉，真正意義上實現了胰島素類藥物純化填料領域的全覆蓋，使得納微可以為胰島素廠家提供更好的創(chuàng)新性分離純化方案，甚至整體解決方案。

因為胰島素類藥物的特殊性，其前端的純化（包括前胰島素原和胰島素原等）屬于蛋白純化，就是行業(yè)所謂的大分子純化，使用的多是離子交換和疏水之類的色譜純化模式，但是胰島素及其類似物一旦被酶切去除前導序列和C肽之后，所進行的純化則更像是小分子多肽的純化，以反相色譜純化為主。而國內早期很少有公司建立了專門的色譜純化平臺，從事色譜純化的人員多數是從上游的發(fā)酵或者合成領域跨界過來，要么只熟悉蛋白純化技術，要么只熟悉小分子純化領域，這樣在胰島素類藥物色譜純化的上下游填料的使用上，純化人員會遇到很多意想不到的問題。而在解決這些問題的時候，往往需要填料供應商的配合，但是在解決問題的時候，不同的填料供應商往往只回答和解決自己的填料方面的疑惑和問題，這更加讓胰島素類藥物色譜純化的整套工藝出現了斷層。

納微科技在胰島素類藥物色譜純化領域全系列色譜填料的重大突破，不僅為國內胰島素類藥物生產企業(yè)提供了質量更好，性價比更高的國產填料供他們選擇，同時在胰島素類藥物色譜純化的上下游工藝的銜接上，提供了更好的兼容性工作模式，納微科技不僅提供胰島素類藥物純化上游類似與大分子蛋白類目標物的離子交換和疏水等色譜填料，也提供下游聚合物反相以及硅膠反相純化填料，這樣在提供胰島素類藥物純化全系列色譜填料和相關工藝開發(fā)和其他技術支持的同時，也減少了胰島素類藥物色譜純化工藝銜接的難度。

蘇州納微科技所開發(fā)和生產的色譜填料，從最早的UniPS聚合物反相色譜填料系列，到后期的UniGel和Nano聚合物離子交換色譜填料系列，以及最新的UniSil C8和UniSil C18硅膠反相色譜填料系列，都在胰島素類藥物的色譜純化方面表現出了優(yōu)異的性能，其中以UniGel-80SP，UniGel-80CM，NanoSP-15/30L，NanoQ-15/30L ，UniInsilin專用色譜填料等為代表，在胰島素類藥物的色譜純化中，體現出了匹敵甚至超越對應進口色譜填料的性能和性價比。

首先，我們看一下納微科技色譜填料在胰島素前體的捕獲中的應用，以UniGel-80SP和UniGel-80CM為例，其在某胰島素前體的捕獲工藝中，可以將色譜純度40%左右的胰島素前體樣品，純度提高到75%以上，其純化收率也高達85%左右，同時表現出很好地其他雜質去除能力，同時，對標傳統(tǒng)軟膠捕獲胰島素，納微科技色譜填料耐壓能力更強，可以使用更高的線性流速，體現出更高的純化效率和更低的純化成本。

另外，在胰島素類藥物的中間純化步驟中，納微科技的Nano系列色譜填料（對應GE公司的SOURCE系列），體現出極高的分辨率，為胰島素類藥物的色譜純化提供了出色的雜質去除能力和更高的產品回收率。以下為納微科技NanoSP-15L和NanoQ-30L的應用實例。

最后，納微科技經過多年的科技攻關，終于在胰島素類藥物的色譜純化的反相硅膠方面取得重大突破，公司生產的新型專用硅膠填料在胰島素及其類似物的精純方面達到國際領先水平，在很多胰島素類藥物的色譜純化方面完全可以取代同類進口反相硅膠填料。

結語：

縱觀很多藥品的發(fā)展，藥企為在激烈的競爭中獲得優(yōu)勢，產品價格都會有一個顯著的降價過程，未來胰島素類藥物也不會例外，再加上未來國家對于藥品流通市場的宏觀調控，胰島素類藥物的價格必然會面臨大幅降價的挑戰(zhàn)。這必然會導致生產工藝落后，沒有完成價格高昂的設備和耗材的國產替代的生產企業(yè)成本逐步攀高，最終使自己的產品在市場上失去競爭優(yōu)勢。所以降低生產成本，使用更好的生產工藝和性價比更高的生產設備和耗材，未來將是所有胰島素類藥物生產企業(yè)應對挑戰(zhàn)所必然采取的措施和手段。

胰島素類藥物本身的特點決定了下游色譜純化所占的生產成本分攤高于其他階段，所以優(yōu)化色譜純化工藝，降低胰島素類藥物原料藥的純化成為未來胰島素類藥物生產企業(yè)的重中之重，在這個過程中，完成色譜純化設備和色譜填料等耗材的國產化替代將是必經之路。

在這個過程中，優(yōu)秀的色譜純化階段所需設備和耗材，尤其是色譜純化系統(tǒng)和色譜填料的國產供應商，將會對所有胰島素類藥物生產企業(yè)提供很多高質量，高性價比的產品，幫助他們降低成本，提高產品競爭力，為他們去贏得新的挑戰(zhàn)助力。

有興趣的朋友可以閱讀納微科技董事長江必旺博士接受佰傲谷專訪的文章：生物制藥耗材和設備的國產化是必然趨勢