前言:

dMMR/MSI-H的轉移性結直腸癌傳統治療方法療效欠佳，臨床需要更為有效的新治療方案。研究表明，dMMR/MSI-H結直腸癌患者，由于其錯配功能缺失，腫瘤內在突變數目較多，產生了大量的新生抗原，導致大量淋巴細胞浸潤到了腫瘤中的微環(huán)境之中，所以，以PD-1為代表的免疫拮抗點抑制劑可能會對這部分患者有一定的幫助。
 
今年6月，Nivolumab（納武單抗）治療錯配修復缺陷(dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)的轉移性結直腸癌的CheckMate 142 II期試驗結果發(fā)表在《The Lancet Oncology》上。結果顯示，納武單抗的療效優(yōu)于既往傳統治療，且療效及疾病控制維持時間持久，不受基因狀態(tài)及亞組分組因素影響，為這部分患者開啟了免疫治療的全新篇章。
 
方法:

本研究樣本招募于8個國家31個中心，患者每兩周接受一次3mg/kg劑量的納武單抗單藥治療，直至疾病進展，死亡、不可接受的毒副作用，或主動退出及研究終止。納武單抗的劑量不允許減量，但可以依據藥物相關不良反應而停藥6周內再次應用。當疾病出現首次進展且腫瘤負荷增加在10%以內時，在患者可以耐受的情況下，研究者可以依據判斷而決定患者可以繼續(xù)應用納武單抗。
 
入組標準:

1.18歲以上
2.體力評分0-1分
3.dMMR/MSI-H的轉移或復發(fā)的腸癌
4.至少接受過一次含氟尿嘧啶類藥物聯合奧沙利鉑或伊立替康的治療
5.Nivolumab 3mg/kg
6.Q2W

從2014年5月到2016年5月，共招募了74位MSI-H的轉移性結直腸癌患者，其中40位(54%)以往接受過三線或以上治療。有4(5.4%)名患者既往僅接受過輔助治療而在轉移階段未接受過治療，29(39%)名患者為BRAF、KRAS野生型，12名(16%)患者為BRAF突變。
 
截止2017年1月時，仍有36名(49%)患者仍在接受治療。23名患者獲得了客觀緩解，51名患者在接受納武單抗治療12周時疾病得到了控制。

圖2. 納武單抗治療dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者的無進展生存期（A）及總生存期（B）

不良反應:

有99%的患者都報告了各種因素導致的不良反應，39%的患者不良反應為1-2級，41%的患者為3級，14%的患者報告的不良反應為4級，5%的患者死于與治療不相關的原因（一例突然死亡，一例心功能障礙，兩例疾病進展）。70%的患者報告了藥物相關的副作用，20%的患者不良反應為3或4級，常見的不良反應為脂肪酶、淀粉酶升高。有5名患者由于藥物相關的副作用而導致治療終止，主要原因為ALT升高，結腸炎，十二指腸潰瘍，急性腎損傷及胃炎。
 
討論:

本項開放式、多中心、Ⅱ期臨床研究，納武單抗用于治療dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者顯示出了令人鼓舞的療效，并且其療效橫跨各項亞組，患者是否為林奇綜合征，BRAF、KRAS基因突變與否，甚至包括PD-L1≥1%或＜1%的患者群體，提示PD-L1的表達并不是納武單抗治療這部分患者的療效預測因素。并且，本研究觀察到BRAF突變的患者群體中，客觀有效率可達到25%，要高于既往研究報道的化療（小于10%）、靶向治療（BRAF、EGFR或MEK抑制劑，10-16%）。所以，本研究較為意外的發(fā)現納武單抗針對腸癌中BRAF突變預后較差的群體有較好的治療效果。并且，本研究的生存曲線、無進展生存期曲線都出現了平臺期，截止數據發(fā)表時，中位生存期尚未達到。本研究中，納武單抗可以改善患者的生活質量并可以很好的為患者耐受，常見的嚴重不良反應為脂肪酶、淀粉酶升高，與既往實體瘤研究中一致。由于結直腸癌發(fā)病年齡普遍較大，但dMMR/MSI-H患者群體年紀較輕，本研究為這部分患者提供了很好的數據及證據支持�？偠�言之，本研究對dMMR/MSI-H患者，這一既往療效不佳、預后較差的群體提供了嶄新的治療方式。
 
PD-1獲益人群篩選
作為預測PD-1獲益的生物標志物之一，MSI的檢測對臨床試驗的研究和藥物的使用均具有指導意義。本研究中腫瘤的MSI狀態(tài)由中心實驗室應用PCR方法檢測新鮮活檢組織中微衛(wèi)星穩(wěn)定的標志物陽性數量來判定。閱微基因提供的腫瘤細胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測及試劑盒，不僅在新版NCI所推薦的五個單核苷酸位點基礎上多了一個單核苷酸位點，還增加了兩個五核苷酸位點和性別位點，用于排除污染，提高準確性。

參考文獻：
Lancet Oncol. 2017 Jul 19. pii: S1470-2045(17)30422-9.