甘草抗抑郁作用機制研究及應(yīng)用概況

摘要：探討甘草治療抑郁癥的特點。查閱近年來關(guān)于中藥甘草治療抑郁癥的相關(guān)文獻，從甘草抗抑郁活性成分及其在中藥復方中的應(yīng)用等方而分析甘草治療抑郁癥的特點。甘草治療抑郁癥應(yīng)用廣泛，在改善動物行為學和生化指標上都有良好的療效，其機制主要涉及調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、改善下丘腦一重;體習腎上腺(HPA)軸功能、抗自由基、抗炎等

作用。甘草治療抑郁癥具有療效穩(wěn)定、作用持久、不良反應(yīng)小等特點，為臨床篩選其抗抑郁中藥活性成分以及處方配伍提供思路和借鑒。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;甘草;作用機制;實驗研究;臨床應(yīng)用

抑郁癥(depression)又稱“情緒感冒”，是一種常見的情感障礙性精神疾病，以持久的心境低落狀態(tài)為特征。臨床表現(xiàn)為心情抑郁、失去各種興趣和快樂感，并常伴有睡眠異常、食欲減退、體重減輕、性欲減退等軀體癥狀，甚至出現(xiàn)自殺等極端行為。目前，抑郁癥是全世界第四大疾病，據(jù)WHO預測，到2020年抑郁癥將成為僅次于心臟疾病的人類第二大疾病。

抑郁癥的發(fā)病機制到目前為止尚未清楚，現(xiàn)階段研究最多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說、炎癥反應(yīng)假說、下丘腦簇醒體衛(wèi)腎上腺(HPA軸)功能失調(diào)假說、神經(jīng)營養(yǎng)因子假說以及多因素綜合作用假說，其治療抑郁癥的主要藥物:三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥，5-輕色胺(SHIT)及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥，NE及多巴胺(DA)再攝取抑制藥等。雖然這些藥物能在不同程度上改善抑郁狀態(tài)，但這些藥物的副作用較大，主要有冷漠、疲勞、睡眠障礙、認知功能障礙、性功能障礙、中風等。而天然藥物毒副作用低，甘草作為傳統(tǒng)的中藥使用歷史悠久，中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《新資源食品管理辦法》中規(guī)定，甘草既是食品又是藥品資源，美國FDA也早己將甘草提取物列為安全無毒物質(zhì)，科學研究證明，甘草提取物是一種具有抑菌、消炎、解毒、除臭等多種功能的添加劑，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍、尿崩癥、肺結(jié)核、皮膚炎、支氣管哮喘等。近年來發(fā)現(xiàn)甘草對于抑郁癥的治療也有顯著的療效，現(xiàn)就甘草中活性成分對于抑郁癥的治療進行綜述，為今后開發(fā)治療抑郁癥的新藥提供理論依據(jù)。

1甘草的生物化學特性

甘草為豆科植物烏拉爾甘草，光果甘草或脹果甘草的干燥根和根莖。味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，是臨床應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)中藥，被稱為“國老”。現(xiàn)代藥理學研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)咳、抗瘧、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)解、降糖和抗血小板凝集等多種活性。

甘草中的主要成分為三菇類和黃酮類，其中甘草昔是黃酮類化合物中重要的單體活性成分，具有較好的抗抑郁作用。

2甘草抗抑郁的作用機制

2. 1改善行為學指標 采用上海欣軟信息科技有限公司的大小鼠強迫游泳實驗（FST），上海欣軟信息科技有限公司的小鼠懸尾實驗(TST)和上海欣軟信息科技有限公司的大小鼠曠場實驗( OFT)評價甘草總黃酮的抗應(yīng)激抑郁行為作用，結(jié)果顯示甘草總黃酮100, 300 mg/kg能夠明顯縮短應(yīng)激大鼠的TST和FST不動時間，增加0 FT中應(yīng)激大鼠水平活動數(shù)、垂直活動數(shù)和修飾次數(shù)，及減少糞便粒數(shù)。

10,20,40 mg/kg甘草昔治療抑郁模型動物3周糖水消耗量均顯著增加，其中20, 40 mg /kg組己經(jīng)恢復正常水平。甘草昔還能顯著縮短慢性應(yīng)激大鼠在強迫游泳實驗中的不動時間，其中20 mg"kg-‘組的作用最強[[A]

2. 2改善生化指標

2. 2. 1調(diào)節(jié)單胺類成分腦內(nèi)神經(jīng)突觸間隙中單胺類遞質(zhì)水平低下是抑郁癥的主要發(fā)病機制之一。其主要通過單胺氧化酶(MAO)降解、突觸前膜受體再攝取、自身受體拮抗和與突觸后膜受體結(jié)合這四條途徑耗竭。給予甘草總黃酮提取物(LF) 7 d，各劑量組對利血平誘發(fā)的眼臉下垂及運動不能癥狀有較好的改善作用，而對體溫下降癥狀沒有作用。所以，推測LF可能有中樞SHIT能神經(jīng)功能或多巴胺能神經(jīng)功能增強作用，而無中樞a_腎上腺素受體的激動效應(yīng)。與模型組比較，甘草昔各劑量組可顯著對抗小鼠利血平所引起的體溫下降、運動不能及眼瞼下垂(P<0.05,P<0.01)，說明甘草昔具有明顯的對抗利血平作用，其作用可能與單胺遞質(zhì)拮抗有關(guān)。

2. 2. 2調(diào)節(jié)HPA軸  HPA軸功能亢進會導致HPA軸失調(diào)亦是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一。HPA軸失調(diào)主要與海馬谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、糖皮質(zhì)激素受體有關(guān)。HPA功能亢進，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌增多，血漿(血清)和尿游離皮質(zhì)酮濃度升高。海馬內(nèi)含有大量的糖皮質(zhì)激素受體，皮質(zhì)酮的增高又可選擇險地損傷海馬，使其萎縮，突觸數(shù)量下降。通過反復應(yīng)激，除空白組以外，其余各組大鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀，且血清中白細胞介素，皮質(zhì)醇明顯升高，白細胞介素明顯降低。經(jīng)21 d的藥物治療后，陽性組及甘草昔的中劑量組(20 mg/kg)能逆轉(zhuǎn)IL-1p，皮質(zhì)醇的升高(P < 0. 05 ) }IL-6濃度升高(P < 0. 05 )，對IL-2影響不明顯。

2. 2. 3抗自由基 體內(nèi)抗氧化酶活性降低，脂質(zhì)過氧化物含量升高亦是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一。超氧化物歧化酶是體內(nèi)重要的抗氧化酶，能有效清除機體自由基。丙二醛是脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物，在腦內(nèi)大量堆積時可通過蛋白質(zhì)一級氨基基團反應(yīng)與蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞胞膜脂質(zhì)雙分子層，導致細胞通透性改變，最終引起神經(jīng)元的變性、凋亡。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠的結(jié)腸超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量升高。甘草昔可明顯

逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激對大鼠行為學的損害，而且可能是通過提高機體超氧化物歧化酶活性，清除自由基，阻止脂質(zhì)的過氧化，減少丙二醛的生成，從而實現(xiàn)抗抑郁樣作用。

2. 2. 4保護神經(jīng)元 應(yīng)激引起的HPA軸功能的亢進、皮質(zhì)酮水平的升高，與海馬內(nèi)包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞再生能力的下降、抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。從實驗動物模型、抑郁癥患者大腦形態(tài)學和尸檢改變、抗抑郁藥物治療作用等3個方面證實，抑郁癥發(fā)生和轉(zhuǎn)歸過程中以BrdU標記陽性細胞數(shù)目恢復為表征的，海馬齒狀回顆粒下壓(SGZ)內(nèi)神經(jīng)再生能力的恢復至關(guān)重要[CI3-la7。甘草總黃酮提取物具有抗CUS引起的大鼠抑郁行為作用，且抗抑郁作用與其降低皮質(zhì)酮水平、保護海馬內(nèi)包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞再生能力有關(guān)。但值得注意的是，實驗觀察的部分指標存在高劑量有效，而中、小劑量無效或統(tǒng)計學

無差別的現(xiàn)象

2. 2. 5抗炎作用 機體通過釋放炎性細胞因子導致外周免疫激活，進而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂是導致抑郁癥發(fā)生的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內(nèi)的SHIT和DA神經(jīng)元活動增強。這些神經(jīng)元活動增強可以加速中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，降低突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)濃度。炎癥細胞因子IL-6能夠通過調(diào)節(jié)外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對HPA軸的負反饋抑制進而導致HPA軸過度激活。核轉(zhuǎn)錄因子-KB (NF1kB)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞存活中起重要作用。特別是在海馬，NF1cB可能激活一氧化氮(NO)合成酶導致NO的合成增加，而過多的NO抑制海馬神經(jīng)元發(fā)生。同時，NF1cB也能導致炎性細胞因子、活性氧化物和導致神經(jīng)退行性病變的興奮性毒素的合成增加，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)進程的變化，這也被認為與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)。甘草總黃酮及甘草黃酮類成分中甘草查爾酮A和異甘草素均能抑制iNOS，環(huán)氧化酶( COX)基因和蛋白水平表達和炎癥介質(zhì)IL-6的基因表達，還能上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體}y (PPAR}y)的基因表達，因此異甘草素可能為甘草總黃酮抗炎的活性成分[[I9]甘草總皂昔能顯著降低LPS誘導的RAW264. 7細胞NO } ILK及腫瘤壞死因子二(TNF})的釋放，并通過抑制磷脂酶Az ( PLAz )酶活性及COX}表達而降低前列腺素E2 ( PGEz)的合成。

3甘草抗抑郁的研究和應(yīng)用

雖然甘草在實驗研究中對于抑郁癥動物模型在行為學和生化指標上都有很好的治療效果，但臨床上一般不單獨使用甘草對抑郁癥患者進行治療而多以復方配伍給藥。

3. 1甘草在抗抑郁中藥復方中的構(gòu)成比例通過查閱近年來有關(guān)中藥復方治療抑郁癥的研究，總結(jié)出中藥甘草在其處方配伍中的應(yīng)用。見表1

絕大多數(shù)治療抑郁癥的中藥處方中都含有甘草，以甘麥大棗湯尤為典型，說明中藥甘草在治療抑郁癥方面的確有很好的作用。

3. 2實驗研究 柴胡疏肝散(柴胡、陳皮、香附、川芍、白芍、甘草)可以提高抑郁大鼠海馬組織的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5HT、 NE和DA的含量，高劑量組改善明顯，其抗抑郁效果與西藥氟西汀類似。酸棗仁湯(酸棗仁、甘草、知母、獲等、川芍)可以顯著改善漫性應(yīng)激大鼠的興趣喪失、活動能力下降等精神運動性抑郁癥狀，抗抑郁作用可能與增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)。逍遙散(柴胡、當歸、白芍、白術(shù)、獲等、生姜、薄荷、炙甘草)能提高抑郁模型動物海馬、皮質(zhì)、血清中神經(jīng)遞質(zhì)水平;對模型大鼠海馬與皮質(zhì)部位表達水平有提高趨勢，對表達水平有抑制趨勢，其中逍遙散7.5 g/kg劑量顯著提高皮質(zhì)部位表達水平。

3. 3臨床應(yīng)用 在臨床上，抑郁癥主要分為青少年抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、更年期抑郁癥、術(shù)后抑郁癥以及老年抑郁癥。馮振宇等應(yīng)用加味甘麥大棗湯(甘草、小麥、大棗)治療43例女性更年期抑郁癥，痊愈2例、顯著進步24例、進步11例、無效6例，顯效率為88. 4%。許蕾[25]觀察六君子湯(人參、白術(shù)、獲等、甘草、陳皮、半夏)合半夏厚樸湯治療29例胃癌術(shù)后抑郁癥患者，痊愈0例、顯著進步6例、進步15例、無效8例，顯效率為72. 4 % o馮光明等Cz}l用逍遙散治療62例抑郁癥患者，58例有效例中患者經(jīng)過8周治療，痊愈38例、顯著進步14例、進步4例、無效2例，顯效率為90%。

4結(jié)語

中藥甘草最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，一直沿用至今，它的作用還在被人們不斷的挖掘。甘草中的有效成分包括黃酮類、三菇類、多糖等，藥理研究主要集中在甘草酸、甘草次酸、總黃酮、單種黃酮及多糖等化合物回。在治療抑郁癥方面，甘草總黃酮以及甘草昔為主要的活性物質(zhì)，甘草主要抗抑郁機制涉及調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)及其受體;調(diào)節(jié)HPA軸;抗自由基;保護神經(jīng)元細胞;抗炎癥細胞因子等作用，見圖1。甘草除了抗抑郁作用外還具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)咳、抗瘧、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)解、降糖和抗血小板凝集等作用，臨床上多用于保肝治肝、抗菌抗病毒、抗炎抗過敏、治療心血管病腎病等方面。雖然中藥甘草在絕大多數(shù)治療抑郁癥的中藥復方中處于佐使藥的地位且用量較小，但這不能說明中藥甘草對于治療抑郁癥的治療可有可無，甘麥大棗湯就是一個很好的佐證。