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MCE攜試劑產(chǎn)品亮相2023美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AACR)會(huì)議

瀏覽次數(shù)：10278　發(fā)布日期：2023-4-23　來(lái)源：本站　本站原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處

2023 年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR) 會(huì)議已在美國(guó)奧蘭多完美落幕，本次會(huì)議主要聚焦于晚期實(shí)體瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療研究，特別是 KRAS 突變引起的晚期實(shí)體瘤。藥物類(lèi)型則包括小分子藥物、蛋白-藥物偶聯(lián)物（ADC）和 CAR-T 細(xì)胞等，其中，小分子藥物以合成簡(jiǎn)單、給藥方便等優(yōu)勢(shì)，依然占據(jù)抗腫瘤藥物類(lèi)型的半壁江山。

此次會(huì)議哪些抗腫瘤小分子最值得關(guān)注？下面 MCE 團(tuán)隊(duì)將帶你進(jìn)行相關(guān)梳理~

精彩回顧

BI 907828（MDM2 PPI 抑制劑）

■ HY-152859

作為全球最大的制藥公司之一，Boehringer Ingelheim (BI) 在本次會(huì)議上報(bào)告了 BI 907828，這是一種 MDM2 PPI 抑制劑。其基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物化學(xué)優(yōu)化，在多個(gè) MDM2 擴(kuò)增異種移植模型中顯示出良好的臨床前效果，能有效誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制和消退^[1]。BI 907828 正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床 2/3 期研究。該研究旨在評(píng)估 BI 907828 在晚期/轉(zhuǎn)移性去分化脂肪肉瘤中，治療效果是否優(yōu)于 Doxorubicin（一種已經(jīng)用于治療癌癥的藥物)^[2]。

2 ARV-766（AR 降解劑）

■ HY-153342

Arvinas 是一家臨床期醫(yī)藥公司，在蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 療法的開(kāi)地位。此次會(huì)議，Arvinas 報(bào)告了 ARV-766 -- 一種雄激素受體(AR) 降解 PROTAC。臨床前結(jié)果表明，ARV-766 不僅可以降解野生型 AR，還可以降解臨床相關(guān)的多種 AR LBD 突變體^[3]。ARV-766 正在進(jìn)行一項(xiàng)用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的臨床 1/2 期研究，旨在評(píng)估口服 ARV-766 的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性^[4]。Arvinas 目前已完成 ARV-766 的安全性和耐受性劑量遞增評(píng)估，并選擇了 2 個(gè)劑量 (100 mg 和 300 mg) 進(jìn)行第二階段擴(kuò)展試驗(yàn)。

3 MRT2359（GSPT1 分子膠降解劑）

MonteRosa 總部位于波士頓，專(zhuān)注于針對(duì)致病蛋白質(zhì)進(jìn)行降解的開(kāi)創(chuàng)性療法開(kāi)發(fā)。MonteRosa 在本次會(huì)議上報(bào)告了 MRT2359，這是一種新型的靶向翻譯終止因子 GSPT1 的分子膠降解劑。MRT-2359 通過(guò)促進(jìn) CRBN 和 GSPT1 之間的復(fù)合物形成，進(jìn)而誘導(dǎo) GSPT1 分子膠的有效降解[5]。

MRT-2359 具有良好的臨床前試驗(yàn)活性。MRT-2359 在 >80 個(gè)肺患者來(lái)源的異種移植模型中進(jìn)行抗腫瘤效果評(píng)估，當(dāng)每天或間歇性口服給藥時(shí)，出現(xiàn)許多腫瘤消退的實(shí)例。高 N-或 L-MYC 細(xì)胞系中，用 MRT-2359 處理可抑制蛋白質(zhì)翻譯并有效下調(diào) MYC 靶基因轉(zhuǎn)錄水平。此外，MRT2359 正在進(jìn)行一項(xiàng) 1/2 期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括 NSCLC、小細(xì)胞肺癌 (SCLC)、MYC 驅(qū)動(dòng)型癌癥等實(shí)體瘤[6]。

4 BAY 2965501（DGKζ 抑制劑）

■ HY-153343

Bayer 是世界上著名的的跨國(guó)制藥公司，總部位于勒沃庫(kù)森。在這次會(huì)議中，Bayer 報(bào)告了 BAY 2965501 的臨床前數(shù)據(jù)，這是一種二酰甘油激酶 ζ (DGKζ) 抑制劑。DGKζ 是一種脂質(zhì)激酶，可催化 DAG 二酰甘油(DAG) 轉(zhuǎn)化為磷脂酸 (PA)，進(jìn)而激活 T 細(xì)胞并導(dǎo)致腫瘤殺傷[7]。據(jù)悉，BAY 2965501 通過(guò)抑制 DGKζ，有效增強(qiáng)了 T 細(xì)胞對(duì)次優(yōu)腫瘤抗原的啟動(dòng)，并有可能克服腫瘤微環(huán)境中的多種免疫抑制機(jī)制�；诹己玫呐R床前數(shù)據(jù)，Bayer 啟動(dòng)了適用于晚期實(shí)體瘤患者的首次人體試驗(yàn)，目前正在招募患者[8]。此外，Bayer 還報(bào)告了 BAY2927088，這是第一個(gè)選擇性靶向 EGFR 外顯子 20 插入突變的可逆小分子抑制劑，并且選擇性相對(duì)于野生型 EGFR 高約 40 倍，在體外細(xì)胞系組中顯示出強(qiáng)烈的抗增殖活性，并在異種移植模型中進(jìn)行了體內(nèi)活性驗(yàn)證。

5 ABBV-319（Glucocorticoid Receptor 調(diào)節(jié)劑）

AbbVie 專(zhuān)注于發(fā)現(xiàn)和提供創(chuàng)新藥物，在本次會(huì)議中，AbbVie 報(bào)告了 ABBV-319，一種 ADC 藥物，靶向并調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體 (Glucocorticoid Receptor)。該 ADC 被設(shè)計(jì)為具有 3 種不同的作用機(jī)制，以最大限度地提高抗癌活性，同時(shí)降低藥物副作用[9]。

據(jù)報(bào)告，ABBV-319 的一項(xiàng) 1 期研究已于 2022 年底啟動(dòng)，用于 B 細(xì)胞惡性腫瘤，預(yù)計(jì)大約 114 名患有 R/RB 細(xì)胞淋巴瘤的患者將參與這項(xiàng)研究[10]，旨在確定 ABBV-319 的有效性、安全性以及推薦的 2 期臨床研究劑量。

6 CFT1946（BRAFV600 突變蛋白 BiDAC 降解劑）

■ HY-153341

C4 Therapeutics 致力于開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)降解新型藥物，在本次大會(huì)中報(bào)告了CFT1946，這是一種 BRAFV600 突變蛋白 BiDAC 降解劑。BRAF 激酶在 MAPK 信號(hào)通路中有著關(guān)鍵作用，并在黑色素瘤、甲狀腺癌和肺腺癌等多種人類(lèi)癌癥中發(fā)生突變[11]。

C4 Therapeutics 展示了 CFT1946 的良好口服生物利用度，降解 BRAF V60 突變蛋白的同時(shí)，能保持對(duì)蛋白質(zhì)組的精確選擇性。在 BRAFi 耐藥細(xì)胞系的異種移植物，CFT1946 的單一給藥腫瘤生長(zhǎng)抑制效果由于 Encorafenib，一種已批準(zhǔn)的 BRAF 抑制藥物。

基于良好的臨床前數(shù)據(jù)，CFT1946 正在進(jìn)行一項(xiàng)作為單一療法或與 Trametinib 聯(lián)合，用于治療 BRAF V600 突變實(shí)體瘤患者的臨床 1 期初步療效評(píng)估試驗(yàn)[12]。

7 RMC-6291（KRAS^G12C(ON) 抑制劑）

■ HY-153346

Revolution Medicines 是一家上市精密腫瘤學(xué)公司，實(shí)力不容小覷。Revolution Medicines 在本次會(huì)議中報(bào)告了 RMC-6291，是下一代三復(fù)合物 KRASG12C (ON) 抑制劑[13]。

RMC-6291 源于天然物 Sanglifehrin A 結(jié)構(gòu)。RMC-6291 在 KRASG12C(OFF) 腫瘤模型中能產(chǎn)生有效且持久的 RAS 通路抑制，并驅(qū)動(dòng)體內(nèi)腫瘤消退，有望克服第一代 KRASG12C 抑制劑的耐藥局限性[14]。此外，RMC-6291 正在進(jìn)行一項(xiàng)單藥治療晚期 KRASG12C 突變實(shí)體瘤患者的 1 期臨床擴(kuò)展研究。

8 NX-2127（BTK 降解劑）

■ HY-153220

近日剛宣布與吉利德開(kāi)展臨床合作的 Nurix Therapeutics，是一家聚焦癌癥和免疫疾病領(lǐng)域蛋白降解療法的醫(yī)藥公司。在本次大會(huì)中，Nurix 報(bào)告了 NX-2127，一種有效的布魯頓氏酪氨酸激酶 (BTK) 口服靶向蛋白降解劑，對(duì)于 B 細(xì)胞惡性腫瘤的BTK 和 IKZF1/3 降解治療效果達(dá)到 “First-in-class” 水平[15]。

NX-2127 在臨床前模型具有良好的口服生物利用度，在淋巴瘤模型中顯示出優(yōu)越的腫瘤抑制作用。NX-2127 正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床 1 期研究，主要關(guān)注 NX-2127 用于晚期 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者的安全性和耐受性和最佳給藥劑量[16]。

9 TNG260（CoREST 復(fù)合物抑制劑）

Tango Therapeutics 是一家開(kāi)發(fā)癌癥靶向精準(zhǔn)療法的生物技術(shù)公司。本次大會(huì)中 Tango Therapeutics 報(bào)告了 TNG260，一種 CoREST 復(fù)合物抑制劑，抑制效果達(dá)到達(dá)到 “First-in-class” 水平[17]。

CoREST 復(fù)合物可調(diào)節(jié) STK11 突變腫瘤中免疫調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)。TNG260 對(duì) CoREST 復(fù)合物的選擇性是其他含 HDAC1 復(fù)合物 NuRD 和 Sin3 的 500 倍，在具有 STK11 突變臨床前模型中，TNG260 可逆轉(zhuǎn)抗 PD1 抗體耐藥性，誘導(dǎo)完全的腫瘤消退和免疫記憶[18]。TNG260 的 1 期臨床試驗(yàn)有望在 2023 上半年啟動(dòng)。

10 FX-909（PPARG 抑制劑）

■ HY-153344

Flare Therapeutics 專(zhuān)注于通過(guò)靶向轉(zhuǎn)錄因子，開(kāi)發(fā)癌癥精準(zhǔn)靶向藥，近日宣布完成融資超過(guò) 1 億美元，具有成為醫(yī)藥公司的潛力。本次大會(huì)中，Flare 報(bào)告了 FX-909，一種高選擇性和有效的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPARG) 共價(jià)抑制劑。Flare 首次披露了 FX-909 的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)X-909 在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的 EC₅₀ 達(dá)到 1 nM 水平，對(duì) PPARG 的選擇性比 PPARA/PPARD 高 2000倍。此外，F(xiàn)X-909 在 PPARG 擴(kuò)增異種移植模型中誘導(dǎo)腫瘤消退的劑量為 1 mg/kg，誘導(dǎo)腫瘤根除的劑量為 3 mg/kg，是用于尿路上皮癌潛在新分子療法[19]。

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MCE (MedChemExpress) 是全球的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商。我們的產(chǎn)品種類(lèi)涵蓋各種抑制劑、激動(dòng)劑，重組蛋白，活性小分子化合物庫(kù)；常用試劑盒、染料及多肽，更有 PROTAC、ADC 等特色產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)、生命科學(xué)等科研項(xiàng)目。MCE 還可提供虛擬篩選，離子通道篩選，代謝組學(xué)分析檢測(cè)分析，藥物篩選等專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)。我們擁有多年的發(fā)展歷程和豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，專(zhuān)業(yè)、高效的企業(yè)理念鑄造了 MCE 在行業(yè)的卓越地位。我們的研發(fā)團(tuán)隊(duì)擁有眾多資深的化學(xué)家和生物學(xué)家，從產(chǎn)品的 HNMR 數(shù)據(jù)解析到生物活性數(shù)據(jù)，從快捷的客戶(hù)詢(xún)價(jià)到高效的產(chǎn)品售前售后服務(wù)，MCE 擁有著完善的管理體系，從而保證我們的服務(wù)更加高效、準(zhǔn)確。MCE 為醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展注入了新的活力，我們是您研發(fā)工作中值得信賴(lài)的伙伴！是您身邊的生物活性分子大師！

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參考文獻(xiàn)

[1] Cornillie, J., et al. "Anti-tumor activity of the MDM2-TP53 inhibitor BI-907828 in dedifferentiated liposarcoma patient-derived xenograft models harboring MDM2 amplification." Clinical and Translational Oncology 22 (2020): 546-554.
[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BI+907828&cntry=&state=&city=&dist= [
3] Petrylak, Daniel P., et al. "A phase 2 expansion study of ARV-766, a PROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)." (2023): TPS290-TPS290.
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05067140?term=ARV-766&draw=2&rank=1
[5] Gavory, Gerald, et al. "Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction." Cancer Research 82.12_Supplement (2022): 3929-3929.
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05546268?term=MRT2359&draw=2&rank=1
[7] https://www.bayer.com/media/en-us/bayer-to-present-latest-research-across-its-advancing-oncology-portfolio-at-aacr-2023-annual-meeting/
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BAY+2965501&cntry=&state=&city=&dist=
[9] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/2974
[10] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05512390?term=ABBV-319&draw=2&rank=1
[11] https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/3425/720176
[12] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05668585?term=CFT1946&draw=2&rank=1
[13]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/3595/702322
[14] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05462717?term=RMC-6291&draw=2&rank=1
[15] https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-presentations-american-association/
[16] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04830137?term=NX-2127&draw=2&rank=1
[17] https://marketchameleon.com/PressReleases/i/1666698/TNGX/tango-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full
[18] Ahronian, Leanne, et al. "444 TNG260, a CoREST-selective deacetylase inhibitor, reverses anti-PD1 resistance driven by loss of STK11." J Immunother 10.2 (2022): A1-A1595.
[19] Mertz, Jennifer A., et al. "Development of a surrogate tissue pharmacodynamic (PD) assay for clinical use with FX-909, a novel inhibitor of the urothelial luminal lineage transcription factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG)." Cancer Research 83.7_Supplement (2023): 2802-2802.

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