十種小分子藥物作用機制和用途盤點
在這篇文章中，小 M 將結(jié)合公開資料，帶大家盤一盤有潛力的十個小分子藥物。
- 藥物：Dovramilast (CC-11050); Golcadomide (CC-99282)
- 原研公司：Celgene Corporation (新基醫(yī)藥）
- 適應(yīng)癥：皮膚紅斑狼瘡；非霍奇金氏淋巴瘤
圖 1. Dovramilast 作用機制
Dovramilast (CC-11050) 是一種選擇性磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制劑，在多種體內(nèi)炎癥性疾病模型中具有活性，具有治療各種慢性炎癥和與傳染病相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的潛力，正在進(jìn)行用于皮膚紅斑狼瘡的 2 期臨床研究。Golcadomide (CC-99282) 能與 CRL4CRBN E3 泛素連接酶底物受體 CRBN 相互作用，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 Ikaros 和 Aiolos 的募集和泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解，正在進(jìn)行用于非霍奇金氏淋巴瘤的 1 期臨床研究。
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藥物：Batoprotafib（TNO155）
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原研公司：Novartis Pharmaceuticals
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適應(yīng)癥：具有 KRAS-G12C 突變的晚期實體瘤
圖 2. Batoprotafib (TNO155) 作用機制
Novartis 是一家瑞士-美國跨國制藥公司，總部位于瑞士巴塞爾和美國馬薩諸塞州劍橋。它是世界上最大的制藥公司之一。所生產(chǎn)藥物主要有氯氮平 (Clozaril）、雙氯芬酸 (Voltaren)、卡馬西平 (Tegretol) 等。
Batoprotafib (TNO155) 是來自 Novartis 的一種選擇性的、口服活性的野生型 SHP2 變構(gòu)抑制劑。其聯(lián)合 MRTX849 治療 KRAS-G12C 突變晚期實體瘤的 1/2 期臨床試驗正在進(jìn)行。
- 藥物：Mizacorat（AZD9567）; Vimnerixin（AZD4721）
- 原研公司：AstraZeneca (阿斯利康)
- 適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；慢性阻塞性肺疾病
圖 3. Mizacorat (AZD9567) 作用機制
Mizacorat (AZD9567) 是一種 “First-in-class” 的口服選擇性非甾體糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，旨在替代口服皮質(zhì)激素治療炎癥性疾病，具有相似的療效，但安全性更高。其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和 II 型糖尿病的 2 期研究正在進(jìn)行。
Vimnerixin (AZD4721) 是一種有效的口服 CXC 趨化因子受體 2 (CXCR2) 拮抗劑。其用于慢性阻塞性肺疾病的 1 期研究正在進(jìn)行。
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藥物：Ulonivirine（MK-8507）
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原研公司：Merck Sharp & Dohme Corp.
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適應(yīng)癥：艾滋病
圖 4. Ulonivirine (MK-8507) 分子式
Ulonivirine (MK-8507) 是一種新型的 HIV-1 非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶、預(yù)防和治療 HIV 感染以及預(yù)防、延遲發(fā)病進(jìn)展方面有重要作用。相關(guān) 2 期臨床研究正在進(jìn)行。
- 藥物：Vepdegestrant（ARV-471）
- 原研公司：Arvinas Inc. & Pfizer（輝瑞）
- 適應(yīng)癥：乳腺癌
圖 5. PROTAC 作用機制[2]
Arvinas 是靶向蛋白質(zhì)降解嵌合體 (PROTAC) 技術(shù)的先驅(qū)，是由 PROTAC 概念提出者——耶魯大學(xué)的 Craig M. Crews 教授創(chuàng)辦的全球第一個實現(xiàn)將此技術(shù)的藥物上市的公司。輝瑞是一家美國跨國制藥和生物技術(shù)公司，主要開發(fā)和生產(chǎn)用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和神經(jīng)學(xué)的藥物和疫苗。
Vepdegestrant (ARV-471) 由 Arvinas 和輝瑞共同開發(fā)，是一種新型 PROTAC 雌激素受體 (ER) 降解劑，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER 陽性/人表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性乳腺癌 (ER+/HER2-) 患者的 1 期臨床研究正在進(jìn)行。
- 藥物：Ompenaclid（RGX-202）
- 原研公司：Regenxbio
- 適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良癥
圖 6. Ompenaclid 分子式
Ompenaclid (RGX-202) 旨在為一種新型微肌營養(yǎng)不良蛋白提供轉(zhuǎn)基因，其中包括在天然存在的肌營養(yǎng)不良蛋白中發(fā)現(xiàn)的 C 端 (CT) 結(jié)構(gòu)域的功能元件。
臨床前研究表明 CT 結(jié)構(gòu)域的存在可將幾種關(guān)鍵蛋白質(zhì)募集到肌肉細(xì)胞膜上，從而提高營養(yǎng)不良小鼠對收縮引起的肌肉損傷的肌肉抵抗力。一項用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥 (Duchenne muscular dystrophy) 患者的 1 期臨床研究正在進(jìn)行。
- 藥物：Gumarontinib（SCC244）
- 原研公司：Haihe Biopharma Co., Ltd.
- 適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌
圖 7. Gumarontinib (SCC244) 作用機制[3]
Gumarontinib (SCC244) 是一種新型的強效和高選擇性 c-MET 抑制劑，在臨床前模型中顯示出高抗腫瘤活性和理想的藥代動力學(xué)特征。一項用于發(fā)生 MET 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的 2 期臨床試驗正在進(jìn)行。
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藥物：Certepetide（CEND-1）
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原研公司：Drugcendr Australia Pty Ltd.
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適應(yīng)癥：胰腺癌
圖 8. Certepetide 在實體瘤中的作用機制圖[4]
Certepetide (CEND-1) 是一種雙功能環(huán)肽 (又名 iRGD），它通過 RGD 基序與 αV- 整聯(lián)蛋白的相互作用歸巢于腫瘤，然后通過與 Neuropilin-1 的相互作用將實體瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為臨時藥物導(dǎo)管，能增強共同施用的抗癌劑的腫瘤遞送。該藥物的 1 期臨床結(jié)果發(fā)表在權(quán)威雜志《柳葉刀》胃腸病學(xué)和肝病學(xué)上[5]。
胰腺癌除了預(yù)后不良外，它還具有致密的細(xì)胞外基質(zhì)基質(zhì)，是藥物進(jìn)入的物理屏障。由于 CEND-1 啟動的主動轉(zhuǎn)運過程克服了這一障礙，并且其靶受體在晚期胰腺癌中高度表達(dá)，因此 CEND-1 特別適合靶向治療胰腺癌。
參考文獻(xiàn)
1. Chapman RW, et al. CXCR2 antagonists for the treatment of pulmonary disease. Pharmacol Ther. 2009 Jan;121(1):55-68.
2. Schneider M, et al. The PROTACtable genome. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):789-797.
3. Aréchaga-Ocampo, Elena et al. "Biomarkers in Lung Cancer: Integration with Radiogenomics Data". Oncogenomics and Cancer Proteomics - Novel Approaches in Biomarkers Discovery and Therapeutic Targets in Cancer, edited by César López-Camarillo, Elena Aréchaga-Ocampo, IntechOpen, 2013.
4. Liu X, Jiang J, Ji Y, Lu J, Chan R, Meng H. Targeted drug delivery using iRGD peptide for solid cancer treatment. Mol Syst Des Eng. 2017 Oct 1;2(4):370-379.
5. Springfeld C, Neoptolemos JP. CEND-1: a game changer for pancreatic cancer chemotherapy? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul 5:S2468-1253(22)00197-2.
